血脂代謝異常與降脂藥物課件

血脂代謝異常及降脂藥物的作用機制2011-03-03血脂代謝異常與降脂藥物【影響脂蛋白代謝的因素】基

因飲

食肥

胖運

動激

素年

齡血脂代謝異常與降脂藥物血脂異常的原因

原發(fā)性血脂異常繼發(fā)性血脂異常遺傳因素生活方式不良飲食因素肝膽疾病胰腺炎長期過量飲酒糖尿病

甲狀腺機能減低腎病藥物性β阻滯劑利尿劑糖皮質(zhì)激素血脂代謝異常與降脂藥物血脂異常的分類高膽固醇血癥:

血清總膽固醇（TC)水平增高混合型高脂血癥：

血清總膽固醇（TC)與甘油三酯(TG)水平增高

高甘油三酯血癥：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血癥：

血清HDL－C水平減低血脂代謝異常與降脂藥物小腸脂肪組織肝臟血管食物中油脂和脂肪的消化吸收甘油三酯甘油三酯分解轉(zhuǎn)變?yōu)楦视秃椭舅釋⒏视秃椭舅嶂匦潞铣筛视腿?；糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成甘油三酯乳糜微粒極低密度脂蛋白血液中甘油三脂的來源經(jīng)淋巴循環(huán)外源性內(nèi)源性血脂代謝異常與降脂藥物血管壁細胞肝臟血管甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸甘油三酯將甘油和脂肪酸轉(zhuǎn)化成糖類物質(zhì)組織細胞甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量乳糜微粒極低密度脂蛋白

血液中甘油三脂的去路血脂代謝異常與降脂藥物血液中膽固醇的來源小腸小腸細胞肝臟血管食物中膽固醇的吸收300~500mg膽固醇自身合成膽固醇自身合成膽固醇外源性內(nèi)源性血脂代謝異常與降脂藥物血液中膽固醇的去路組織細胞肝臟血管利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等膽固醇膽固醇被加工成膽汁酸排出體外低密度脂蛋白高密度脂蛋白血脂代謝異常與降脂藥物調(diào)脂藥的主要作用機制阻止膽酸或膽固醇的吸收，促進從糞便排出。抑制膽固醇的合成，促進膽固醇的轉(zhuǎn)化。促進LDL受體表達，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代謝酶類，促進甘油三酯水解。阻止其他脂質(zhì)的合成，促進其他脂質(zhì)的代謝。血脂代謝異常與降脂藥物調(diào)脂藥的分類降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA

還原酶抑制劑）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）樹脂（膽酸螯合物）普羅布考主要降TG，兼降TC貝特類煙酸及其衍生物血脂代謝異常與降脂藥物降膽固醇藥物血脂代謝異常與降脂藥物他汀類（1）作用機制：競爭性抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶A

還原酶（HMG-COA還原酶），使肝臟內(nèi)源性膽固醇合成減少。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，輕度升高HDL-C。種類：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀現(xiàn)代中藥血脂康（主要成分為洛伐他汀）血脂代謝異常與降脂藥物他汀類藥物常用劑量和最大劑量常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀

808080408020國產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國SFDA批準的各產(chǎn)品說明書10202010-20405-10

他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性,但不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。--中國血脂異常防治指南2009血脂代謝異常與降脂藥物現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需劑量(標準劑量)*藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45*估計LDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書血脂代謝異常與降脂藥物他汀類（2）不良反應：大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫。常見不良反應有：頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。0.5%-2%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。嚴重不良反應：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解

禁忌癥：

膽汁郁積和活動性肝病，妊娠。血脂代謝異常與降脂藥物他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定

——近20年的循證歷程針對特定的高?；颊呷?，使他汀應用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用血脂代謝異常與降脂藥物膽固醇吸收抑制劑

依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類合用對LDL-C,HDL-C和TG的作用進一步增強未見有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用安全、耐受性良好血脂代謝異常與降脂藥物膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑——依折麥布食物膽固醇膽系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-RSynthesisIDL吸收19%50%50%31%50%他汀類血脂代謝異常與降脂藥物樹脂類(膽酸螯合劑)藥物： 考來烯胺（4g),考來替泊(5g),

劑量： 考來烯胺16-24g/日；考來替泊20-30g/日分2劑目標： LDL-C

15-

30

％,HDL-C

3-5％,TG不變或

適應癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥副反應： 味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少禁忌證：ＴＧ過高作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán)、增加LDL受體數(shù)量藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收聯(lián)合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類研究： LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS血脂代謝異常與降脂藥物膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸

膽固醇膽酸正常膽酸樹脂血漿肝細胞腸乙酰輔酶A血脂代謝異常與降脂藥物丙丁酚（Probucol）——抗氧化劑普羅布考藥物： 丙丁酚(250mg)劑量： 1g/日,分2劑目標： LDL-C,可能

HDL-C適應癥： 家族性高膽固醇血癥副反應： 腹瀉，軟便，QT間期延長作用： 抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促進LDL分解，抑制ApoA1合成—降低HDL藥物相互作用：?-阻滯劑，貝特類聯(lián)合用藥：煙酸（他汀類）研究： PQRST血脂代謝異常與降脂藥物主要降TG，兼降TC血脂代謝異常與降脂藥物貝特類（纖維酸衍生物）Fibrates藥物： 吉非羅齊（300,500mg),

非諾貝特(100,200mg),

苯扎貝特

(200,400mg),

環(huán)丙貝特

(100mg),

劑量： 吉非羅齊（1.2g/日，分兩劑）;非諾貝特100mgtid(或200mg微?；痲d);苯扎貝特200mgtid或400mgqd;

環(huán)丙貝特100mg/日;氯貝特2g/日目標： TG

20～50％，LDL-C

5～20％，HDL-C

10～20％

適應癥： 家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥禁忌證：嚴重腎病或肝病副反應： 胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高作用： 激活脂蛋白脂酶,糞固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，

激素敏感脂酶活性增加藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂，煙酸，他汀研究： CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT血脂代謝異常與降脂藥物吉非羅齊對血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL殘體脂蛋白脂酶游離脂肪酸吉非羅齊C-II血脂代謝異常與降脂藥物貝特類的作用機制PPAR：PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor過氧化物酶體增殖激活受體SR-B1:B族1型清道夫受體肝PPAR

非諾貝特脂肪細胞脂溶肝細胞游離脂酸攝取ApoCIIIApoCIIApoAI血漿脂蛋白脂酶游離脂肪酸流胰島素抵抗血管細胞因子生成肌肉游離脂肪酸攝取肌肉葡萄糖攝取脂肪酸運輸分子SR-B1逆向運輸?shù)鞍譌ruchart.Clinician2000;18;19血脂代謝異常與降脂藥物貝特類特點特點：降低TG增加有保護作用的HDL-C將小而密的LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纖維蛋白原增加抗凝劑的效力降低血尿酸血脂代謝異常與降脂藥物煙酸（Niacin)藥物： 煙酸(100，500mg)，緩釋劑(SR)劑量： 1.5～3g/日,分2-4劑；緩釋劑1～2ｇ/日目標：TG

20～50％，LDL-C5～25％,HDL-C15～35%適應癥： 除I型外的所有高脂血癥禁忌證：慢性肝病，痛風,糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病副反應： 潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風，空腹血糖升高,

ALT/AST升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成減少，肝膽固醇合成減少，

乳糜微粒/VLDL/LDL分解代謝增加藥物相互作用：?-阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥,磺脲類，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂類，貝特類研究： CDP,CLAS,FATS煙酸衍生物——樂脂平（無初效反應，可改善糖耐受性，不