解讀指導方案史寧波

解讀浙江省抗菌藥物臨床合理應用指導方案(試用),史 美 甫浙江大學醫學院附屬一院,一、指導方案的出臺背景,1、細菌耐藥性現狀,怎么辦？！,國內每年有20萬人死于藥品不良反應 其中的40死于抗生素濫用,2、抗菌藥物不良反應,（1）氨基苷類抗生素的腎、耳毒性。（2）青霉素類、頭孢菌素類的過敏反應；頭孢菌素類的腎毒性、偽膜性腸炎及血液系統反應（N-甲硫四唑側鏈）。（3）大環內酯類、咪唑類抗真菌藥等的代謝酶抑制作用。（4）四環素類、大環內酯的肝毒性。,3、菌群失調、二重感染：特別是廣譜抗菌藥物濫用,4、醫療費用增加、醫療糾紛頻發及治療失敗,二、指導方案出臺目的,（1）有效控制感染（2）防止細菌耐藥性增加（3）減少抗菌藥物不良反應（4）避免菌群失調、二重感染發生（5）減少醫療費用,三、抗菌藥物使用的基本原則,1、嚴格掌握適應證，限制無指征的抗菌藥物使用。非感染性疾病和病毒性感染原則上不得使用抗菌藥物。 抗菌藥物是指各種抗生素和喹諾酮類、磺胺類、硝基咪唑類、硝基呋喃類等化學合成藥。具有殺菌或抑菌活性。可用于細菌、衣原體、支原體、立克次體、真菌等所致的感染。,2、抗菌藥物選用時應掌握窄、強、高、敏、小、廉六個字。即所選用的抗菌藥物，其抗菌譜較窄，抗菌作用強，作用部位濃度高，病原菌敏感，不良反應較小，且價格相對較廉。,3、綜合治療和局部引流： 抗菌治療同時，不可忽視必要的綜合治療，不可過分依賴抗菌藥物。有局部病灶時，需同時進行局部引流等治療。但皮膚粘膜的局部用藥易產生耐藥性，應盡量避免。不允許擅自將全身用制劑在局部使用，包括呼吸道吸入給藥等。,4、抗菌藥物的更換和療程掌握： 一般感染用藥72h（重癥48h）后可根據臨床反應或微生物檢查結果，決定是否需要更換所用的抗菌藥物。 一般感染的療程可根據病人的癥狀、體征及實驗室檢查明顯好轉或恢復正常后，再繼續用藥23天，即可停藥。特殊感染按特定療程執行。,5、加強對抗菌藥物使用中不良反應的監測。及時發現不良反應并妥善處理，認真執行藥品不良反應報告制度。 （按浙江省衛生廳等級醫院評審標準要求，三級醫院每年應有藥品不良反應報表15張以上，二級醫院應10張以上。 按WHO ADR報表要求，每1百萬人口每年應上交ADR報表300張以上。）,四、加強管理是抗菌藥物合理應用的關鍵,（一）院領導重視，把抗菌藥物的使用管理作為醫院管理的重點之重來抓。 （二）成立“院合理使用抗菌藥物專家咨詢小組”，由主管業務院長、感染管理科、醫務科、臨床抗感染專家、臨床微生物專家及臨床藥師組成。必須有成立的紅頭文件，有定期開會制度和會議記錄。,“專家小組”的職責是確定本院抗菌藥物合理使用的目標（如住院病人抗菌藥物使用率，三級醫院力爭65%以下，二級醫院力爭50%以下；抗菌藥物消耗量占藥品總量的比例，三級醫院小于25%，二級醫院小于28%，等）；制定各項管理制度；定期下病房檢查、督促抗菌藥物使用的合理性；定期統計分析各科室抗菌藥物使用率、用量和異常使用情況；定期舉行合理使用抗菌藥物講座；評價各類抗菌藥物不良反應，淘汰療效較差、不良反應嚴重的品種；評價新抗菌藥物的準入。三級醫院定期公布重點科室（如ICU、血液科、呼吸科等）的耐藥菌情況，提出臨床經驗治療用藥方案等。,（三）抗菌藥物的分線管理及廣譜和（去甲）萬古管理： 1、抗菌藥物分線原則,2、抗菌藥物管理權限,* 若藥敏證明一線藥有效，仍應用一線藥。* 多藥聯用應在病歷中詳細記錄并說明情況包括門診。* 審批表留作病歷檔案，專家小組定期抽查。,（四）加強廣譜抗菌藥物和(去甲)萬古霉素使用的嚴格管理： 對某些價格昂貴、毒性大或易導致嚴重耐藥性的品種須高級職稱醫生或科室主任開具醫囑。 (去甲)萬古霉素主要用于多重耐藥或其他藥物治療無效的MRSA、MRCNS，腸球菌等G+球菌嚴重感染和甲硝唑口服無效的偽膜性腸炎的治療及移植或人工植入物手術的預防性使用。,（五）加強預防使用抗菌藥物的管理 1、預防用藥僅適用于外科圍手術期及符合預防用藥指征的非手術病人。 2、圍手術期病人的預防用藥原則上僅適用術前有感染病灶的患者及結直腸術前的腸道準備。 3、非手術病人的預防用藥，指不預防用抗菌藥物若發生感染后果嚴重者或嚴重疾病而免疫功能低下者。,4、下列抗菌藥一般不選作預防用藥 （1）超廣譜 （2）新品種 （3）易產生耐藥或二重感染或產生耐藥 后果嚴重者 （4）價貴 （5）多藥預防 （6）長期預防 5、原則上預防用抗菌藥物應選用相對廣譜、殺菌、價廉、安全性高的藥物，盡可能避免多藥聯用。通常選用第一、二代頭孢如頭孢唑啉，個別情況下，選頭孢曲松。避免選廣譜或喹諾酮類藥。,6、圍手術期預防用抗菌藥物使用方法：術前半小時(通常在麻醉誘導期)用藥一次，IV或快速滴注(2030min內滴完)，以保證在發生污染前，血清和組織中的抗菌藥物達到有效藥物濃度(MIC90)。如手術超過4h，術中追加一次(長t1/2的頭孢曲松可不追加)。術后可不再使用或僅使用2472h。原則上最長不超過72h。 7、結直腸術前腸道準備：選用口服吸收少、腸道內藥物濃度高，受腸內容物影響小，對致病菌及易移位的G+、G、真菌等有較強殺菌作用，同時對腸道微生物影響較小的藥物，如新霉素、紅霉素和制霉菌素等。,（六）標本采集管理 1、力爭在使用抗菌藥物治療前，正確采集標本，及時送病原學檢查及藥敏試驗，以期獲得用藥的科學依據。 2、有樣必采。住院病人有樣可采的送檢率力爭達到60%以上。對有樣不采者應制訂相應處罰措施。,3、未獲結果前或病情不允許耽誤情況下，可根據臨床診斷，針對最可能的病原菌進行經驗治療。一旦獲得培養結果，則必須結合臨床表現評價其意義，盡快確定致病菌，并根據該病原菌的固有耐藥性與獲得性耐藥特點、藥敏結果及臨床用藥效果，調整用藥方案，針對性地選用作用強的敏感抗菌藥物，進行目標治療。,4、二級醫院以上醫療機構必須建立相應的微生物培養、鑒定與藥敏試驗系統。并根據衛生部臨檢要求進行質量控制。 三級醫院應開展重要耐藥菌如耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VISA及VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)的監測。并及時在全院內部公布。有條件時應開展革蘭陰性桿菌超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)等檢測。,（七）門診處方抗菌藥物使用管理： 門診處方抗菌素以單用藥為主，原則上不超過三天量，最多不超過7日（抗結核藥物除外）。 嚴格控制多藥聯用、處方中抗菌藥物使用率、抗菌藥物的使用指征和使用分線管理。 多藥聯用應在病歷中詳細記錄并說明情況。 三藥以上聯用，應有高級職稱科主任或感染科醫生或會診記錄。,（八）聯合用藥管理： 1、抗菌藥物聯用的目的是為了產生協同作用，提高療效，減少不良反應，減少細菌耐藥性產生。 2、聯合用藥適用于下列情況： （1）病原體不明的嚴重感染和單一藥物不能有效控制的嚴重感染。 （2）單一藥物不能有效控制的混合感染和單一藥物不能有效控制的耐藥菌株感染，特別是醫院感染。 （3）聯合用藥的協同作用可使單一抗菌藥物劑量減小，因而減少不良反應。 （4）需長期用藥并防止細菌產生耐藥性如結核病，強化期治療時應采用四聯、三聯，鞏固期以二聯為宜。,（九）病歷(病程錄)管理： 1、對使用、更改、停用抗菌藥物均要求在病歷上有詳細的分析記錄（包括使用指征、藥物品種和選擇依據用法）并簽名。 2、多藥或二線以上抗菌藥物使用應由相關醫師在病歷（病程錄或醫囑）中簽名。,（十）浙江省抗菌藥物臨床使用和管理專項檢查中有關制度和管理細則： 1、專家小組成立文件、組成、常會制度和會議記錄。 2、本院抗菌藥物管理目標：包括抗菌藥物使用率、占總藥量百分比、標本送檢率等。 3、抗菌藥物分線管理制度（包括分線辦法及權限規定）。 4、廣譜及(去甲)萬古霉素審批制度。 5、抗菌藥物評價制度包括新抗菌藥物準入制度。 6、內科預防用抗菌藥物管理辦法。 7、外科圍手術期抗菌藥物管理辦法。 8、 門診處方抗菌藥物管理辦法。,9、抗菌藥物多藥聯用管理辦法。 10、重點科室重點疾病抗菌藥物經驗治療方案。 11、病原菌標本采集管理。 12、特殊病人抗菌藥物管理辦法。 13、抗菌藥物病歷、病程錄管理。 14、專家小組職責和具體落實措施。 15、專家小組下病房，檢查監督和統計公布制度。 16、 抗菌藥物使用指征檢查制度。 17、抗菌藥物使用和標本送檢獎罰措施。,謝 謝 ！,國家ADR中心第六次通報（ 2004年4月）,共三種藥品 1988年至2004年3月共收到含馬兜鈴酸的中藥致腎病31例,包括含青木香的湯劑1例,冠心蘇合丸25例,舒肝理氣丸1例;含馬兜鈴酸的二十五味松石丸1例;含廣防己的中藥湯劑2例;含朱砂蓮1例;1988年至2004年3月左旋咪唑致腦炎綜合征1例;1988年至2004年3月鹽酸芬氟拉明致嚴重心血管不良反應2例。,我國批準上市的含馬兜鈴酸的中藥,含馬兜鈴酸的中成藥: 含關木通41種,包括不同劑型50余個; 含青木香17種,包括不同劑型20個; 含馬兜鈴的中成藥11種; 含廣防已的中成藥5種。含馬兜鈴酸的法定藥材:有22種,涉及25種植物,如關木通、廣防己、青木香、朱砂蓮、尋骨風、防己、漢防巳、天仙藤、細辛、馬兜鈴、山慈姑、金耳環、淮通、大百解、杜衡等,中國FDA：,宣布自2000年9月1日起停止西沙必利在市場零售，僅限醫院處方使用。2001年8月9日同意拜爾（中國）公司暫停在中國銷售拜斯亭最近，息斯敏的說明書進行了修改。,近期SFDA有關ADR舉措,1.要求阿斯咪唑修改說明書 2.MSD要求從市場收回萬絡 3.關干莪術油注射液和抑肽酶注射液嚴重不良反應的公告,（1）特非那定：本品為前體藥物，有心臟毒性。但由CYP3A4代謝為活性代謝物后即可發揮抗組胺作用，也可減少心臟毒性。 當本品并用能抑制CYP3A4藥物后，如大環內酯類、唑類抗真菌藥、H2受體阻滯藥、皮質激素及口服避孕藥等，可使特非那定代謝受阻，血濃度明顯升高，使Q-Tc延長，最終發生TdP（尖端扭轉型）室速而死亡。類似藥物如息斯敏。,（2）美貝拉地樂：本品為強效酶抑藥，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，可使許多心血管藥物代謝受抑制而產生毒性作用。例如可使美托洛爾血濃增加45倍；并用其它劑，可致嚴重心動過緩32例；嚴重心源性休克4例，1例死亡。可使環孢素血濃增加23倍；奎尼丁AUC增50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血濃明顯增加，QT延長，而致嚴重心律失常；使他汀類、骨骼肌溶解危險性增加。 （3）唑類抗真菌藥：氟康唑抑制CYP2C9；酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。最嚴重相互作用發生在與特非那定、阿司咪唑和西沙比利之間，使血濃升高，Q-T間期延長，甚至死亡。,-唑類抗真菌藥,使HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類）發生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發生中毒；使華法令發生出血；使一些鈣通道阻滯劑發生心率加快、血管擴張以及血壓過度降低；使磺脲類降糖藥發生低血糖等。,：可使: 阿托伐他汀血濃度增加 2.5倍 西伐他汀血濃度增加1.3倍 普伐他汀血濃度增加1.5倍,Clin Pharmacol Ther 2000;68:391340,伊曲康唑,(4)調血脂藥,苯氧芳酸類（fibrate,貝特類），早在1990年即有報告與他汀類藥物同用可引致橫紋肌溶解癥1997年拜斯亭問世以來, 在美國共有31例(全球52例)因嚴重反應死亡, 其中有12例是與吉非貝齊合用。全球報告拜斯亭嚴重不良反應480例(包括中國6例,國家藥物不良反應中心）。多發生在高劑量、與其它降脂藥合用、腎移植、腎功能不全以及老年患者。,澳大利亞報告2001年5月11日,氟喹諾酮新的不良反應,有報道Sparfloxacin,grepafloxacin,gatifloxacin和levofloxacin可引起TdP.若預存危險因子，可增加發生的危險。一般發生TdP患者至少存在一個心律失常危險因子，多數患者存在多種危險因子。例如一患者，女，65歲，高血壓，冠心病，在250mg左氧氟沙星iv,qd后發生TdP.原有低鉀、低鎂血癥，在左氟停藥幾h后QTc降到399ms.,因此，預存心律失常危險因子患者，應避免使用氟喹諾酮藥物。更應注意不可并用唑類抗真菌藥、大環內酯類藥、H2受體拮抗劑等酶抑制劑。,(3)-葡萄柚汁（西柚汁),英文名為Grapefruit juice（簡稱GFJ），1994年首先發現其可增加非洛地平的生物利用度。迄今共發生182例。已知GFJ可增加鈣通道阻滯劑包括尼魯地平78例、硝苯地平80例。環孢素、咪達唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀共59例等20多種藥物的生物利用度或血藥濃度，從而容易發生不良反應。,-葡萄柚汁（西柚汁）,引致相互作用的機制：其主要成分是黃酮類柚苷和呋喃