藥品生產質量管理規范

藥品生產質量管理規范匯報人：wingchun2024-11-08目錄總則質量管理機構與人員廠房與設施設備與設施物料與產品目錄生產管理質量控制與質量保證委托生產與委托檢驗產品發運與召回自檢要求附則01總則總則為規范藥品生產質量管理，依據《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》，特制定本規范。藥品生產規范制定企業應建立全面藥品質量管理體系，涵蓋影響藥品質量的所有因素，確保藥品質量符合預定用途。企業應當嚴格執行本規范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為，確保藥品生產合法合規。質量管理體系建立降低藥品生產污染、交叉污染及混淆差錯風險，保障藥品符合注冊要求，確保持續穩定生產符合預定用途的藥品。規范目的01020403規范執行與誠信02質量管理企業應當建立藥品質量管理體系，涵蓋影響藥品質量的所有因素，確保藥品質量符合預定用途，包括有組織、有計劃的全部活動。藥品質量管理體系是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在降低污染、交叉污染及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。藥品GMP降低風險質量管理原則質量保證質量保證系統01質量保證是質量管理體系的一部分；企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行。質量保證職責02確保藥品設計研發、生產管理、質量控制符合規范要求，管理職責明確，采購原輔料和包裝材料正確無誤，中間產品得到有效控制。生產質量控制03嚴格按照規程進行生產、檢查、檢驗和復核；每批產品經質量受權人批準后方可放行；在貯存、發運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質量的適當措施。藥品生產質量管理04制定生產工藝，驗證生產工藝及其重大變更，配備所需資源，使用準確語言制定操作規程，降低藥品發運過程中的質量風險，建立藥品召回系統。質量控制質量控制組織機構包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。質量控制的基本要求物料與成品檢查配備設施、設備、儀器和人員，制定操作規程，授權人員取樣，檢驗方法經過驗證或確認，記錄取樣、檢查、檢驗。物料和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗。質量風險管理定義質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。風險評估與質量應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量，質量風險管理過程所采用的方法需與風險級別相適應。質量風險管理03機構與人員機構與人員原則管理機構與部門企業應建立與藥品生產相適應的管理機構，并設立獨立的質量管理部門，履行質量保證和質量控制職責，可分別設立質量保證部門和質量控制部門。質量部門的職責質量管理部門應參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與規范有關的文件，且其人員不得將職責委托給其他部門的人員，以確保質量管理的有效性。人員配備與職責企業應配備足夠數量并具有適當資質的管理和操作人員，明確規定每個部門和每個崗位的職責，崗位職責不得遺漏，交叉的職責應該有明確規定。職責委托與限制所有人員應明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續培訓；職責通常不得委托給他人，確需委托的，可委托給具有相當資質的指定人員。機構與人員原則關鍵人員企業負責人的職責企業負責人是藥品質量的主要責任人，需要提供必要的資源，合理計劃、組織和協調，以確保質量管理部門獨立履行其職責，以實現質量目標并符合規范要求。生產管理負責人的資質生產管理負責人應具備藥學或相關專業本科學歷（或中級職稱或執業藥師資格），至少三年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少有一年的藥品生產管理經驗。關鍵人員的組成關鍵人員應當為企業的全職人員，至少應當包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人，質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任。030201生產管理負責人的職責生產管理負責人需要確保藥品按照批準的工藝規程生產、貯存，嚴格執行操作規程，審核批記錄，維護廠房設備，完成驗證工作，并組織培訓。關鍵人員質量管理負責人的資質質量管理負責人應具備藥學或相關專業本科學歷（或中級職稱或執業藥師資格），至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少一年的藥品質量管理經驗。質量管理負責人的職責質量管理負責人需要確保物料、產品和工藝符合質量標準，完成檢驗，批準質量標準等規程，審核變更，調查偏差，維護廠房設備，完成確認或驗證工作等。關鍵人員生產管理負責人與職責生產管理負責人和質量管理負責人共同審核工藝規程等文件，監督廠區衛生和設備確認，確保生產工藝驗證通過，人員培訓到位，并批準委托生產，確定物料貯存條件等。質量受權人的資質質量受權人應具備藥學或相關專業本科學歷（或中級職稱或執業藥師資格），至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，并經過與產品放行有關的培訓。質量受權人的職責質量受權人參與企業質量體系建立、內部自檢、外部質量審計等活動，確保產品放行符合法規、注冊要求和質量標準，并出具產品放行審核記錄納入批記錄。企業應該要指定部門或專人負責培訓管理工作，應該有經生產管理負責人或質量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應該予以保存。培訓管理部門與藥品生產、質量有關的人員都需要培訓，內容要適應崗位的要求，包括規范理論、實踐、法規、職責和技能培訓，并定期評估實際的效果。人員培訓與評估人員培訓人員健康管理企業應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。人員衛生培訓所有人員都應當接受衛生要求的培訓，企業應當建立人員衛生操作規程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。人員衛生規程人員衛生操作規程應當包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的內容。生產區和質量控制區的人員應當正確理解相關的人員衛生操作規程。人員衛生人員清潔管理參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛生、更衣等事項進行指導。人員準入控制更衣與更衣室管理任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。企業應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。人員衛生人員衛生操作規范操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面，以減少污染的風險，確保藥品生產的清潔度和安全性。人員儀容規范進入潔凈生產區的人員不得化妝和佩帶飾物，以免影響產品質量和污染風險。生產區、倉儲區應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品等非生產用物品。04廠房與設施廠房選址與布局廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。廠房與設施原則廠房維護與清潔應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險；企業應當有整潔的生產環境。廠房環境控制廠區和路面及運輸等不應對藥品生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區布局要合理，不得互相妨礙；廠區和廠房內的人、物流走向應當合理。廠房設施維護應當對廠房進行適當維護，確保維修活動不影響藥品的質量；應當按照詳細的書面操作規程對廠房進行清潔或必要的消毒，確保設施運行穩定可靠。廠房設施標準廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響，以滿足生產需求和標準。廠房防蟲防鼠措施廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入；應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。廠房與設施原則廠房安全措施應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入；生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道；應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。廠房與設施原則生產區特殊藥品獨立生產生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。藥品生產設施要求生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開，確保藥品生產的安全和有效性。廠房設施共用評估應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告，確保藥品生產不受污染和交叉污染。030201生產區制劑生產設施標準生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同設施、設備。空氣凈化系統處理用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理，確保藥品生產環境的潔凈度和安全性，以滿足藥品生產的需求和標準。藥品生產廠房標準藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品，確保藥品生產環境的純凈和安全，以保障藥品的質量和療效，滿足藥品生產的需求和標準。生產區布局標準生產區和貯存區應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發生遺漏或差錯。空調凈化系統配置根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區設計與維護潔凈區的內表面應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒；各種管道、照明設施等的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位。生產區排水設施安裝標準排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置；應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒，制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。生產區產塵操作間負壓控制產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔；用于藥品包裝的廠房或區域應當合理設計和布局。包裝線隔離措施如同一區域內有數條包裝線，應當有隔離措施；生產區應當有適度的照明，目視操作區域的照明應當滿足操作要求；生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。倉儲區應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。倉儲區物料存儲倉儲區倉儲區的設計和建造應當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施；應當能夠滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監控。倉儲區設計與維護高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區域，接收、發放和發運區域應當能夠保護物料、產品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。高活性物料存儲采用單獨的隔離區域貯存待驗物料，待驗區應當有醒目的標識；不合格、退貨或召回的物料或產品應當隔離存放；如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應當具有同等的安全性。待驗物料區域管理通常應當有單獨的物料取樣區；取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致；如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染；實驗動物房應當與其他區域嚴格分開。物料取樣區設置倉儲區質量控制實驗室布局質量控制實驗室應當與生產區分開，生物檢定、微生物和放射性同位素實驗室需彼此分隔，確保實驗室的設計適用于預定用途，避免混淆和交叉污染，并有足夠的區域用于樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存。特殊實驗室處理必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾；處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應當符合國家的有關要求，實驗動物房應當與其他區域嚴格分開，其設計、建造符合國家有關規定。質量控制區維修間維修間應當盡可能遠離生產區，存放在潔凈區內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中，確保維修工作不會影響生產環境。休息室設置休息室的設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響，確保工作區域的舒適度，不會對藥品生產帶來任何不利因素。更衣室與盥洗室更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數相適應；盥洗室不得與生產區和倉儲區直接相通，確保清潔與安全。輔助區05設備與設施設備選型與安裝設備設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，降低污染、交叉污染、混淆和差錯風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。01.設備與設施原則設備操作規程應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規程，并保存相應的操作記錄，以確保設備的正確使用和保養，保障生產的順利進行。02.設備文件管理應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄，以確保設備的選型、采購、安裝和確認等環節都有據可查，符合質量管理的要求。03.設備表面要求生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響，與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學反應。設計和安裝量具精度要求應當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表，以確保能夠準確地稱量、測量、記錄和控制生產過程中的各種參數和數據。清洗設備選擇應當選擇適當的清洗、清潔設備，并防止這類設備成為污染源，確保生產環境的清潔和衛生，以保障藥品的質量和生產安全。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑，以確保藥品生產的純凈性。潤滑劑選擇生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程，設專人專柜保管，并有相應記錄，以確保模具的質量和安全使用。模具管理規程設計和安裝維護和維修維護不影響產品質量設備的維護和維修不得影響產品質量，這是確保生產過程穩定性和可靠性的關鍵，也是質量管理的基本要求。預防性維護計劃設備改造再確認應當制定設備的預防性維護計劃和操作規程，設備的維護和維修應當有相應的記錄，以確保設備的正常運行和安全生產。經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產，這是確保設備性能和產品質量的重要步驟。使用和清潔設備操作規程主要生產和檢驗設備都應當具有明確的操作規程，以確保操作人員能夠正確、規范地進行設備操作，保證生產流程的順利進行。設備使用范圍生產設備應當在確認的參數范圍內使用，以確保設備能夠按照預設的參數進行操作，保證生產過程的安全性和穩定性。設備清潔規程按照詳細的操作規程清潔生產設備，包括清潔方法、工具、清潔劑等，確保設備清潔徹底，防止交叉污染和差錯。設備使用日志生產設備應當有使用日志，記錄內容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規格和批號等。設備清潔拆裝若需拆裝設備，應規定拆裝順序和方法；若需消毒或滅菌，應規定具體方法、消毒劑及配制方法，必要時規定最長間隔時限。設備存儲條件已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放，以確保設備保持清潔和穩定狀態，防止灰塵、污垢等污染。使用和清潔使用和清潔01生產設備應當有明顯的狀態標識，標明設備編號和內容物；沒有內容物的應當標明清潔狀態，便于操作人員和質量控制人員識別。不合格的設備如有可能應當搬出生產和質量控制區，未搬出前，應當有醒目的狀態標識，以防止誤用并便于后續處理。主要固定管道應當標明內容物名稱和流向，以確保操作人員能夠清晰識別管道中的物質和流向，防止差錯和混淆。0203設備狀態標識不合格設備處理管道標識清晰按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準操作規程校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍，確保所有設備都在有效的校準范圍內進行使用，以保證數據的準確性。校準量程范圍應當確保生產和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校準，所得出的數據準確、可靠。校準數據可靠設備校準校準計量標準應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規定；校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱等，確保記錄的可追溯性。禁用不合格設備不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器，以防止數據誤差和設備故障。設備定期校準在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應當按照操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常；校準和檢查應當有相應的記錄。校準設備標識衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期，方便操作人員和質量控制人員識別。設備校準制藥用水水處理設備維護水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準；水處理設備的運行不得超出其設計能力。儲罐與管道材質純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。制藥用水質量制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求；制藥用水至少應當采用飲用水。030201注射用水循環純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生；純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。制藥用水水質監測記錄應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄；確保制藥用水的質量符合標準，為藥品生產提供穩定的水質保障。管道清洗消毒按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄；發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。06物料與產品物料與產品原則物料與產品管理藥品生產所用原輔料、包裝材料需符合質量標準，進口原輔料需符合國家相關進口管理規定。物料和產品操作規程物料供應商管理應當建立物料和產品的操作規程，確保物料和產品的正確接收、貯存、發放、使用和發運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，并經質量管理部門批準后方可采購，確保物料質量。計算機化倉儲管理使用計算機化倉儲管理需有操作規程，防止混淆差錯；完全計算機化系統識別時，信息可不必書面可讀標出。物料運輸管理物料和產品的運輸應當滿足其保證質量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認。物料接收與檢查原輔料、包裝材料接收時有操作規程，需檢查訂單一致、供應商批準，外包裝損壞需報告，記錄包括物料名稱、日期、供應商等。物料待驗與貯存物料接收后應及時待驗，直至放行；物料和產品應有序貯存和周轉，遵循先進先出和近效期先出原則，確保質量。物料與產品原則物料標識倉儲區內的原輔料應當有適當的標識，并至少標明指定的物料名稱、企業內部的物料代碼、批號、質量狀態等。操作規程制定相應的操作規程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤，確保生產質量。物料取樣與檢驗一次接收數個批次的物料，應當按批取樣、檢驗、放行，確保每批物料質量，保障生產安全。原輔料原輔料使用只有經質量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用，確保生產產品質量。原輔料01貯存與復驗原輔料應當按照有效期或復驗期貯存；貯存期內，如發現對質量有不良影響的特殊情況，應當進行復驗。02配料與復核應當由指定人員按照操作規程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識；物料重量或體積應當由他人獨立復核。03集中存放與標識用于同一批藥品生產的所有配料應當集中存放，并作好標識，確保物料管理規范有序，避免混淆。04貯存條件中間產品和待包裝產品應當在適當的條件下貯存，確保產品質量和穩定性，直至使用。產品標識中間產品和待包裝產品中間產品和待包裝產品應當有明確的標識，至少標明產品名稱、批號、數量、生產工序和質量狀態。010207生產管理生產包裝遵規程所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。生產管理原則批次劃分須清晰應當建立劃分產品生產批次的操作規程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。批號唯一日期準應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規程，每批藥品均應當編制唯一的批號，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期。生產管理原則物料平衡嚴把控每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度，如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產品處理。清潔隔離保純凈不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作，除非沒有發生混淆或交叉污染的可能，在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。特殊防護防污染在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散。標識清晰防差錯生產期間使用的物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號。管路連接細檢查應當檢查產品從一個區域輸送至另一個區域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤，每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留物料。狀態標識明晰化容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的格式應當經企業相關部門批準，除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區分被標識物的狀態。偏差處理需嚴謹應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差，一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規程執行，生產廠房應當僅限于經批準的人員出入。生產管理原則清潔消毒防污染在分隔的區域內生產不同品種的藥品，采用階段性生產方式，設置氣鎖間和排風，空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制，降低污染的風險。01.防污染交叉污染專用防護降交叉在易產生交叉污染的生產區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服，采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔。02.密閉系統避污染采用密閉系統生產，干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置，生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具。03.VS液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成，軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。定期評估防污染應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性，包括檢查清潔和消毒程序、壓差控制、設備密封性等，確保其能有效防止污染和交叉污染。液體制劑限時產防污染交叉污染準備充足在生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求，確保生產順利進行。應當進行中間控制和必要的環境監測，并予以記錄，以便及時發現和解決生產過程中的問題，確保藥品生產的穩定性和合規性。每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄，清場記錄內容包括操作間編號、產品名稱、批號等，并納入批生產記錄。嚴格核對監控記錄清場記錄生產操作01020304包裝操作包裝操作規程包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施；確保藥品包裝安全、有效。包裝前檢查包裝操作包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態。包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量。容器清潔待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物，確保藥品分裝安全。包裝狀態標識每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。包裝線隔離有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。包裝操作產品分裝、封口后應當及時貼簽；未能及時貼簽時，應當按照相關的操作規程操作，避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。及時貼簽單獨打印或包裝過程中在線打印的信息，均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。打印信息檢查使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當采取專門措施，防止混淆，確保標簽準確無誤。標簽防混淆包裝操作設備功能檢查包裝材料上印刷或模壓的內容應當清晰，不易褪色和擦除，確保藥品包裝質量及信息準確性。印刷內容清晰中間控制檢查包括包裝外觀、完整性、正確性、打印信息及在線監控功能，樣品取走后不返還，防止混淆或污染。應當對電子讀碼機、標簽計數器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行，檢查應當有記錄。包裝操作包裝操作異常重包因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝產品的，必須經專門檢查、調查并由指定人員批準，重新包裝應當有詳細記錄。差異調查在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時，應當進行調查。剩余銷毀包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀，并有記錄，未打印批號的退庫需按規程執行。08質量控制與質量保證質量控制實驗室管理質量控制實驗室的人員、設施、設備應與產品性質和生產規模相適應，企業不得進行委托檢驗，除非按照規定委托外部實驗室進行，并在檢驗報告中說明。質量控制負責人資質檢驗人員資質與培訓質量控制實驗室管理質量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗，可以管理同一企業的一個或多個實驗室，負責質量管理活動，確保實驗準確性和可靠性。質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。質量控制實驗室設施質量控制實驗室應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或對照品等相關的標準物質，確保檢驗操作準確性和可靠性。質量控制實驗室管理質量控制實驗室文件質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，包括質量標準、取樣、檢驗操作規程和記錄、檢驗報告或證書等，以及必要的環境監測和檢驗方法驗證報告和記錄。檢驗記錄與數據保存每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況，以便于趨勢分析和查閱。取樣應當符合規定，確保樣品代表性，并遵循經批準的操作規程進行，同時樣品應當貼有標簽，并按照規定的貯存要求保存，以用于質量追溯或調查。取樣管理與樣品保存質量控制實驗室管理企業應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗，并對檢驗方法進行驗證或確認，確保檢驗數據準確、可靠，并有書面操作規程和可追溯的記錄。物料與產品檢驗對藥品進行全項檢驗，并對新檢驗方法、方法變更、藥典未收載方法及其他需要驗證方法進行驗證，對不需要驗證方法進行確認，以確保檢驗結果準確可靠。檢驗方法驗證與確認質量控制實驗室管理檢驗記錄與復核檢驗記錄應當包括產品或物料名稱、規格、批號、檢驗方法、儀器型號、試液配制批號、動物信息、檢驗過程、結果、日期、人員簽名等信息，并應當復核以確保結果與記錄一致。中間控制與實驗室管理所有中間控制均應當按照經質量管理部門批準的方法進行，檢驗應當有記錄，并對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液等進行質量檢查，必要時對實驗動物進行檢驗或隔離檢疫。檢驗結果超標調查質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程，確保任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行完整的調查，并有相應的記錄，以保障數據準確性和可靠性。留樣管理用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣，成品留樣需代表批次并符合包裝形式與數量要求，而物料留樣則需滿足鑒別需要，并按照規定條件貯存。試劑與試液管理試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當從可靠供應商采購，注明接收日期，按規定配制、貯存和使用，標注配制批號和有效期，配制培養基需適用性檢查和使用記錄。檢定菌管理與使用應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄，同時檢定菌應當有適當的標識，并按照規定的條件貯存。質量控制實驗室管理標準品與對照品管理標準品或對照品應當按照規定貯存和使用，并有適當的標識；自制工作標準品或對照品需建立操作規程并標化，確定有效期，通過定期標化證明其效價或含量在有效期內穩定。質量控制實驗室管理物料放行需經過嚴格的質量評價，包括生產商檢驗報告、包裝完整性和密封性檢查等，并有明確結論及指定人員簽名批準，確保物料符合質量標準。物料放行標準與職責產品放行前須對每批藥品進行質量評價，確認生產工藝、檢驗、生產、質量控制及變更處理符合要求，并有明確結論、質量受權人簽名批準及批簽發合格證明（適用于特定生物制品）。產品放行流程與標準物料和產品放行持續穩定性考察考察范圍與方案持續性穩定性考察覆蓋市售包裝藥品及待包裝產品，評估其對包裝后產品穩定性的影響，并考慮中間產品考察，同時考察方案需確認和維護設備。考察計劃與要求考察計劃應涵蓋藥品有效期，包括規格、批量、檢驗方法、合格標準、容器密封系統、試驗間隔、貯存條件及檢驗項目等內容，確保數據充分以供趨勢分析。持續性穩定性考察持續穩定性考察旨在監控上市藥品質量，發現生產相關性穩定性問題，并確定藥品是否符合質量標準，確保其在標示貯存條件下安全有效。030201批次數與頻次每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應當考察一個批次，除非當年沒有生產，以獲得足夠的數據來支持趨勢分析。持續穩定性考察特殊情況考察重大變更或偏差的藥品需額外增加穩定性考察批次數，同時重新加工、返工或回收批次也應當考慮列入考察，除非已經過驗證和穩定性考察。穩定性考察結果關鍵人員需了解持續性穩定性考察結果，若非在原廠進行，則相關方需有書面協議并保存結果以供藥品監督管理部門審查。不合格結果處理對不符合質量標準結果或重要異常趨勢進行調查，企業需評估其對已上市藥品影響，必要時召回并報告當地藥品監督管理部門。數據資料總結報告根據所獲得的全部數據資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存；應當定期審核總結報告，以確保數據的準確性和完整性。持續穩定性考察變更控制與管理變更實施與記錄變更后質量評估變更文件修訂保存變更評估與分類變更管理操作規程企業應建立變更控制系統，評估管理影響產品質量的變更，需藥監批準的變更需獲批準后實施。應建立操作規程，明確原輔料、包裝材料等變更的申請、評估、審核、批準和實施，質量管理部門應指定專人負責變更控制。變更應評估對產品質量的潛在影響，并分類（主/次要），驗證、檢驗及穩定性考察應有科學依據。產品質量相關變更經申請、評估、制定實施計劃并明確職責，由質量管理部門審核批準，實施中有相應記錄。改變原輔料、包裝材料、生產工藝等主要因素時，應對變更后前三個批次藥品質量進行評估，影響有效期的還需考察穩定性。變更實施時，需確保相關文件已修訂，質量管理部門應保存所有變更的文件和記錄，以確保產品質量和合規性。變更控制偏差管理質量管理部門負責偏差分類，保存調查、處理文件和記錄，確保偏差得到妥善處理，并持續改進以減少偏差發生。偏差預防各部門負責人應確保人員執行標準，防止偏差；企業應建立偏差處理規程，涵蓋報告、記錄、調查、處理及糾正措施，并有相應記錄。偏差評估與分類任何偏差應評估其對產品質量的潛在影響，并根據性質、范圍分類（重大/次要）；重大偏差需考慮額外檢驗、穩定性考察。偏差報告與調查偏離標準的情況應有記錄并報告，重大偏差需質量管理部門調查，并有報告；企業應采取預防措施，防止再次發生。偏差處理糾正預防記錄實施糾正和預防措施的文檔應由質量管理部門保存，確保措施的實施和效果有記錄，增強產品質量和工藝的穩定性。糾正預防系統應建立糾正和預防措施系統，對投訴、召回等調查并采取措施，調查深度與風險級別相適應，以增進產品和工藝理解，改進兩者。糾正預防規程應建立操作規程，分析質量數據確定問題，調查原因，制定糾正預防措施，評估合理性、有效性、充分性，記錄變更，傳遞信息，高層評審。糾正措施和預防措施供應商的評估和批準物料供應商評估管理質量管理部門對所有生產用物料進行質量評估，對主要物料供應商進行現場質量審計，不合格則否決，確保物料質量可靠。供應商評估和批準現場質量審計要求建立物料供應商評估和批準操作規程，明確資質、選擇原則、質量評估方式、標準及批準程序，確保供應商合法、優質。現場質量審計需核實供應商資質、檢驗條件及質量保證系統，包括人員機構、廠房設施、設備、物料管理等，確保全面評估。樣品試生產與考察質量管理部門對物料供應商的評估包括資質證明文件、質量標準、檢驗報告等，現場審計和樣品試生產還包括審計和穩定性考察報告。供應商評估內容供應商變更管理改變物料供應商需進行質量評估，改變主要物料供應商還需驗證及穩定性考察，確保物料質量穩定可靠，影響產品質量。必要時，對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產，并對試生產的藥品進行穩定性考察，確保藥品質量穩定可靠。供應商的評估和批準供應商名單與協議質量管理部門分發合格供應商名單給物料管理部門，并定期評估或審計供應商，確保物料質量可靠，及時更新名單。質量檔案建立與主要物料供應商簽訂質量協議，明確質量責任。定期評估或審計供應商，建立詳細質量檔案，確保物料質量穩定可靠。供應商的評估和批準質量回顧分析每年按品種對所有藥品進行質量回顧，確認工藝穩定可靠，評估標準適用性，及時發現不良趨勢，確定改進方向，確保產品質量。回顧分析內容回顧分析情形產品質量回顧分析回顧分析應考慮歷史數據，自檢有效性，按劑型分類進行（固體制劑、液體制劑、無菌制劑等），并有報告，確保全面評估產品質量。對原輔料變更、關鍵控制點結果、不合格批次、重大偏差及整改預防措施、工藝或檢驗方法變更等進行回顧，確保產品質量穩定可靠。回顧分析評估對回顧分析的結果進行評估，提出糾正和預防措施或再確認再驗證的意見及理由，并及時、有效地完成整改，確保產品質量穩定可靠。委托生產責任產品質量回顧分析藥品委托生產時，委托方和受托方應當有書面的技術協議，規定產品質量回顧分析中各方的責任，確保產品質量回顧分析按時進行并符合要求。0102建立不良反應報告制度應當建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理，確保不良反應的及時報告與處理。投訴與不良反應報告主動收集不良反應應當主動收集藥品不良反應，對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監督管理部門報告。投訴處理操作規程應當建立操作規程，規定投訴登記、評價、調查和處理的程序，并規定因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。專人負責投訴調查有專人及足夠的輔助人員負責進行質量投訴的調查和處理，所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報，確保投訴處理的專業性和透明度。01.投訴與不良反應報告投訴登記與審核所有投訴都應當登記與審核，與產品質量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節，并進行調查，確保投訴得到妥善處理。02.缺陷批次檢查發現或懷疑某批藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響，確保缺陷不被遺漏，提高藥品整體安全性。03.投訴與不良反應報告定期回顧分析定期回顧分析投訴記錄，識別需要警覺、重復出現以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施，確保藥品安全性和質量問題得到及時處理。問題及時處理企業出現生產失誤、藥品變質或其他重大質量問題時，應當及時采取相應措施，必要時還應當向當地藥品監督管理部門報告，確保問題得到及時處理。記錄投訴處理投訴調查和處理應當有記錄，并注明所查相關批次產品的信息，確保投訴處理過程的可追溯性，便于后續評估和預防措施的制定。03020109委托生產與委托檢驗簽訂書面合同委托生產和檢驗需簽訂書面合同，明確責任、內容和技術事項，符合藥品生產許可和注冊要求。符合生產許可委托生產和檢驗活動必須在技術和其他方面符合藥品生產許可和注冊的有關要求。委托生產與檢驗原則委托方要求評估受托方能力委托方應評估受托方能力，確保其具備完成受托工作的條件和水平，保證符合規范要求。提供必要資料委托方需向受托方提供必要資料，確保其按藥品注冊要求正確實施委托操作，并了解可能造成的危害。監督全過程委托方有責任對受托生產或檢驗的全過程進行監督，以確保操作合規和產品