第五篇 影響內分泌系統和其它代謝藥物

1、第五篇、 激素類藥物藥理1概 述激素Hormone音譯為荷爾蒙。希臘文原意為“奮起活動，它對肌體的代謝、生長、發育和繁殖等起重要的調節作用。 就是高度分化的內分泌細胞合成并直接分泌入血的化學信息物質，它通過調節各種組織細胞的代謝活動來影響人體的生理活動。由內分泌腺或內分泌細胞分泌的高效生物活性物質，在體內作為信使傳遞信息，對機體生理過程起調節作用的物質稱為激素。它是我們生命中的重要物質。 2分類及治療分類：含氮、類固醇、固醇類、脂肪酸類治療：1、替代或增加天然激素2、獲得特殊反響3、改變特定激素的濃度或作用4、調解激素的分泌3概述 腎上腺皮質激素是腎上腺皮質分泌的各種類固醇的總稱。按生理作用分

2、為三類：鹽皮質激素第三十二章 腎上腺皮質激素藥如醛固酮、去氧皮質酮：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄保鈉排鉀，臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質功能減退癥艾迪生病4糖皮質激素如氫化可的松和可的松：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質代謝，藥理劑量時作用廣泛性激素如去氫異雄酮和雌二醇：由網狀帶分泌。通常所說的腎上腺皮質激素不包括性激素。5化學結構6一、分泌調節 糖皮質激素的分泌受下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸負調節。正常人糖皮質激素的分泌有晝夜節律性，凌晨開始上升，上午810時氫化可的松血濃度到頂峰，然后逐漸下降。午夜12時最低。 第二節 糖皮

3、質激素7體內過程 口服、注射均可吸收，80%與血漿蛋白結合，肝中濃度較高，70%經肝代 謝。 如 可的松 肝轉化 氫化可的松 潑尼松 肝轉化 潑尼松龍 8二、生理效應1. 糖代謝：升高血糖。2. 蛋白質代謝:3. 脂肪代謝：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪減少，并使脂肪重新分布，形成滿月臉和向心性肥胖。 糖皮質激素在維持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起著重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促進糖原異生；(2) 減慢分解；(3)減少機體組織對的攝取和利用。促進皮膚、肌肉等蛋白質分解、抑制其合成。超生理劑量可導致肌肉萎縮,久用可致生長緩慢和傷口愈合延緩等。9 4水和電解質代謝：

4、潴鈉排鉀、低鈣。 與噻嗪類合用易引起低鉀血癥。另外，促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量使用導致骨質疏松。 101. 抗炎：糖皮質激素具有很強的抗炎作用。特點：強大、非特異性；無抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎癥和非感染性如物理性、化學性、機械性、過敏性炎癥。三、藥理作用主要為四大抗11 對急性炎癥早期：抑制局部血管擴張，降低毛細血管通透性，使血漿滲出減少，白細胞浸潤及吞噬作用減弱，從而改善紅、腫、熱、痛等病癥； 對慢性炎癥或急性炎癥后期：抑制毛細血管和成纖維細胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連。 121. 抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎癥介質 LTB4、PGE2等

5、的生成與釋放減少；2. 穩定溶酶體膜。減少水解酶的釋放，減輕細胞和組織的損傷性反響; 3. 收縮血管，降低毛細血管的通透性。作用機制 GCS與靶細胞胞漿內的GCS受體G-R相結合，影響參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎作用。對基因的作用主要在于靶基因轉錄的RNA對蛋白合成的反響。 13抑制吞噬細胞功能。抑制中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞向炎癥區域的聚集。 6.抑制某些細胞因子黏附分子及NO生成。7. 誘導炎癥細胞凋亡。 8. 抑制炎癥后期肉芽組織的增生。抑制成纖維細胞DNA的合成，抑制膠原蛋白及人結締組織粘多糖的合成。 如白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細胞集落刺激因子等，142. 免疫抑制與抗過敏抗

6、免疫機制： 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理； 破壞和解體淋巴細胞； 小劑量抑制細胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。主要抑制漿細胞產生抗體，干擾補體參與免疫反響過程。抗過敏機制： 免疫反響可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GCS可減少過敏物的釋放。153. 抗休克 機制：穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成。 降低血管對某些縮血管活性物質AD、NA、加壓素、血管緊張素的敏感性。解除小血管痙攣，改善微循環，興奮心臟。 是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結果。4允許作用permissive action 糖皮質激素對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其他激素發揮作用創造有利條件。 165. 影響血

7、液與造血系統 增強骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒細胞、纖維蛋白原增加，縮短凝血時間；使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞減少。176. 其他作用1退熱：對嚴重中毒性感染肝炎、傷寒、腦膜炎、敗血癥等的發熱具有迅速而良好的退熱作用。應在發熱確診后再使用。2中樞興奮：3促進消化：4增加腎小球濾過率 18【臨床應用】 1. 腎上腺皮質功能不全替代療法:適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術后等。 2. 嚴重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 爆發型流腦等等作輔助治療。急性病癥緩解后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：細菌：必須與足

8、量、有效的抗菌素合用病毒、肺結核：一般不用；19Q&A:1. 中毒性感染用糖皮質激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解病癥，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。病癥好轉后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。203. 休克：對各種休克均有一定療效，但必須同時采用綜合性治療措施。 對感染性休克首選 對感染性休克首選，在有效足量的抗生素治療下及早大量突擊使用糖皮質激素，產生效果后立即停藥。 過敏性休克，本藥起效慢，應先采用腎上腺素，再合用糖皮質激素。214. 自身免疫

9、性疾病、過敏性疾病和器官移植排斥反響。自身免疫性疾病：與異常免疫有關，引起機體組織細胞的損害或生理功能紊亂。如風濕性關節炎、風濕熱、風濕性心肌炎、全身性紅斑狼瘡等，糖皮質激素可緩解病癥，不能根治。過敏性疾病：支哮、血清病、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、過敏性休克等用其他藥物無效，加用糖皮質激素可緩解病癥。器官移植排斥反響：與環孢素(免疫抑制藥)合用可增效。 225. 血液病：能改善病癥，停藥后易復發。如治療急性淋巴細胞性白血病、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜。6. 皮膚病：局部用藥，接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、肛門騷癢等。 237. 防止某些炎癥的后遺癥 如結核性腦膜炎，心包炎，風濕

10、性心瓣膜炎，損傷性關節炎及燒傷后疤痕攣縮等。 對虹膜炎，角膜炎，視網膜炎和視神經炎可消炎止痛，防止角膜混濁和粘連。24不良反響1. 類腎上腺素皮質功能亢進癥庫欣綜合癥 由于過量GCS引發水鹽脂質代謝紊亂的結果。表現：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、血鉀降低、肌無力、高血壓、高血脂、糖尿。 一般不需要特殊治療，停藥后可自行消退，必要時對癥治療，如用降壓藥、降血糖藥、并采用低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀。25262. 誘發或加重感染 糖皮質激素抗炎不抗菌，且降低機體防御功能，細菌易乘虛而入誘發感染或促進體內原有病灶結核、化膿性病灶擴散惡化，必要時合用抗生素。 白血病、再

11、障、腎病綜合癥、肝病患者抵抗力減弱更易引起或誘發感染。273. 消化系統并發癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜對胃酸的抵抗力。可誘發或加重胃和十二指腸潰瘍，甚至引起出血或穿孔。與水楊酸類合用更易發生。 284. 骨質疏松、延緩傷口愈合 減少鈣、磷吸收并增加其排泄，長期應用抑制骨細胞活力，造成骨質疏松，兒童、絕經期婦女、老人多見，嚴重者引起自發性骨折，補充維生素D和鈣鹽 抑制蛋白質合成，延緩傷口愈合5. 延緩生長 抑制生長素分泌和造成負氮平衡，影響兒童生長發育，孕婦偶可引起畸胎 296. 神經精神異常：可誘發精神或癲癇，兒童大劑量可致驚厥。7. 白內障、青光眼：大劑量長期局

12、部和全身用藥均可發生。8. 腎上腺皮質萎縮和功能不全原因：長期尤其是連日用藥后，通過負反響使ACTH促腎上腺皮質激素分泌減少，引起的。30 突然停藥或減量過快或停藥半年內遇到嚴重應激情況嚴重感染、創傷、出血可發生腎上腺危象表現肌無力、低血壓、低血糖、甚至昏迷或休克措施：長期用藥需逐漸減量停藥; 停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。 停藥后可連續使用適量ACTH，停藥半年內遇到嚴重應激情況應及時給足量糖皮質激素。概念：指病人病癥根本控制后，突然停藥或減量過快，引起原病復發或惡化的現象。9. 反跳現象31禁忌癥 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活動性結核病、胃或十二指腸潰瘍、嚴重高血壓、動脈硬化、

13、糖尿病、角膜潰瘍、骨質疏松、孕婦、創傷或手術修復期、骨折、腎上腺皮質功能亢進癥、嚴重精神病和癲癇、心或腎功能不全。 當適應癥和禁忌癥同時存在時，全面分析，權衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。 32用法和療程1. 大劑量突擊療法：用于嚴重中毒性感染及各種休克。2. 一般劑量長期療法：用于腎病綜合癥、頑固性支哮、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病。3. 小劑量替代療法：用于腦垂體功能減退癥、艾迪生病、腎上腺皮質次全切手術后。4. 隔日療法：需長期服藥的，將1日的總量隔日上午78時一次服完。 33浙江仙琚制藥股份前身為仙居制藥廠，創立于

14、1972年，是國內規模最大、品種最為齊全的甾體藥物生產廠家，是國家方案生育藥物定點生產廠家、國家火炬方案重點高新技術企業。是原料藥和制劑綜合生產廠家。主營業務為甾體原料藥和制劑的研制、生產與銷售。主要生產皮質激素類藥物、性激素類藥物婦科及計生用藥和麻醉與肌松類藥物三大類。 34公司的維庫溴銨及其制劑仙林、米非司酮片含珠停與膠囊、復方戊酸雌二醇片、匹多莫德及其制劑等22個產品為國家級新藥；維庫溴銨及其注射劑工程、匹多莫德原藥及顆粒制工程和糠酸莫米松及乳膏工程被列入國家級火炬方案工程；醋酸烯諾酮及其一根型皮下埋植劑被列入十五國家科技攻關工程；抗早孕一類新藥ZXH951工程列入國家863方案。地塞米

15、松系列產品的綠色生產技術與示范列入國家科技支撐方案獲得的國家資助與863工程相當；甲基潑尼松龍為浙江省重大科技攻關工程。抗早孕藥物含珠停和肌松藥物仙林是浙江名牌產品。35潑尼松龍、醋酸潑尼松、醋酸甲羥孕酮、維庫溴銨等四個產品通過美國FDA認證。潑尼松龍、醋酸環丙孕酮等兩個產品獲得法國GMP證書。潑尼松龍通過歐洲COS和韓國KFDA認證。全部產品均已通過國家GMP認證。36第三十三章 性激素類藥與避孕藥37性激素sex hormones 雌激素 孕激素 雄激素臨床多用人工合成品及其結構改造物。38第三十四章甲狀腺激素與抗甲狀腺藥P364第一節 甲狀腺激素甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，位于甲狀軟骨

16、下緊貼在氣管第三，四軟骨環前面，由兩側葉和峽部組成，平均重量成大約20-25G，女性略大概重。甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調節機體代謝，一般人每日食物中約有100-200g 無機碘化合物，經胃腸道吸收入血循環，迅速為甲狀腺攝取濃縮，腺體中貯碘約為全身的1/5。 39甲狀腺激素的生物合成、分泌與調解碘的攝取：由甲狀腺細胞膜上的碘泵主動攝取，可高于血漿中的濃度2050倍，轉運受甲狀腺素刺激和受自控調節機制控制。合成：甲狀腺以碘為原料，經攝碘、氧化和碘化、偶聯而生成T3和T4。 403、釋放：在甲狀球蛋白受體的參與下，腺泡內膠體由腺泡細胞頂膜部位被胞飲入細胞，與溶酶體融合，在蛋白酶的作用下，裂

17、解出T3和T4。4、調節：受下丘腦-垂體前葉-甲狀腺軸調節41TH作用1.促進生長發育:主要促進腦和長骨的生長發育。2.促進代謝:增加耗氧，促進產熱，提高根底代謝率。3.心血管與神經系統：興奮心臟，增強血管對a類的敏感性，興奮中樞。42臨床應用補充治療呆小病:治療越早效果越好。粘液性水腫:是由甲狀腺功能不全導致甲狀腺素缺少，面部出現蠟樣水腫。面色蒼黃，顏面浮腫，鹼厚面寬，反響遲鈍，眉毛，頭發稀疏，舌色淡，肥大。 單純性甲狀腺腫。食補為主甲狀腺癌結節性甲狀腺病43第二節 抗甲狀腺藥一、硫脲類 硫脲類包括硫氧嘧啶類和咪唑類。作用與機制 本類藥物抑制甲狀腺過氧化物酶活性,抑制甲狀腺激素合成。丙硫氧嘧

18、啶還抑制外周組織T4脫碘變為T3。硫脲類還有抑制免疫球蛋白生成作用而對甲亢病因有一定治療作用。44臨床應用內科甲亢常規治療。療程12年,半數可愈。甲亢術前準備：術前用本類藥后可使腺體功能接近正常。利于手術,減少出血。但需在術前兩周配伍大量碘應用。甲狀腺危象的治療:以大劑量碘同時輔以硫脲類。45不良反響 嚴重不良反響為粒細胞缺乏癥。發生率約0.3%0.6%，但危害大。故用藥期間應定期檢查血象。如發現患者喉痛、發熱，應立即停藥,并進行相應檢查與治療。46第二節、碘和碘化物作用與應用小劑量碘可促進TH合成與分泌。大劑量碘可直接抑制TH釋放而產生抗甲狀腺作用。小劑量時用于治療單純性甲狀腺腫,大劑量碘配

19、伍硫脲類用作甲亢術前準備和治療甲狀腺危象。47不良反響碘過敏反響。連續用藥超過兩周,誘發甲亢和甲狀腺腫大。并且碘化物可透過胎盤屏障，也可進入乳汁，而影響胎兒和嬰兒。48糖尿病：是胰島素分泌障礙或是胰高血糖素過多所致的代謝紊亂性疾病。可分為： 型糖尿病IDDM，胰島素依賴型。胰島細胞破壞，引起胰島素絕對缺乏。必須用胰島素治療。 型糖尿病NIDDM。病因復雜，與遺傳因素有關。多數經嚴格控制飲食或用口服降血糖藥。 第三十五章 胰島素和口服降血糖藥P370藥物：胰島素、口服降糖藥磺酰脲類、雙胍類、 -葡萄糖苷抑制藥49第二節 胰島素 是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目

20、前可通過DNA重組技術人工合成胰島素。【體內過程】 易被腸道消化酶破壞，口服無效，必須注射給藥皮下、靜脈注射。按作用時間長短分三類：短效類：正規胰島素、結晶鋅胰島素。中效類：無定形胰島素鋅懸液、低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素。長效類：精蛋白鋅胰島素、結晶胰島素鋅懸液。50 胰島素調節糖代謝，使血糖維持正常水平，對脂肪和蛋白質代謝也有影響。1. 對糖代謝的影響：使血糖去路增加、來源減少，從而降低血糖。1加速的利用：增加葡萄糖的轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原的合成和貯存而降低血糖。2抑制的生成：抑制糖原分解和異生。【藥理作用】512. 對脂肪代謝的影響：增加脂肪酸轉運，促進脂肪合成并抑制

21、其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。 4促進鉀離子轉運 激活細胞膜Na+，K+-ATP酶，促進鉀離子向細胞內轉運，提高細胞內K+濃度，有利于糾正細胞缺鉀病癥。3. 對蛋白質代謝的影響：增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成，抑制其分解。52【臨床應用】 糖尿病： 重癥糖尿病IDDM，I型。 II型糖尿病經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者，以及口服降糖藥不能耐受者，最終需用胰島素作聯合治療或替代治療。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創傷以及手術的各型糖尿病。532糖尿病急性并發癥 如糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病性昏迷。酮癥酸中毒應立即給予足夠的胰島素，糾正失水、電解質紊亂等異常。 對昏迷患者的治療

22、原那么是立即靜脈滴注足量短效胰島素，以糾正高血糖、高滲狀態及酸中毒，適當補鉀。3. 其他：與ATP及輔酶A組成能量合劑用于型糖尿病合并肺結核、腫瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患者的輔助治療，以增加食欲、恢復體力。54【不良反響】 低血糖反響： 原因：胰島素過量，未按時按量進餐或運動過多，多見于消瘦或病情嚴重者。 水平：正常水平100mg%降到7080 mg%時，出現饑餓感、脈頻、出汗、心悸、煩躁等先兆病癥；當降到2.77 mg%以下可出現共濟失調、震顫、昏迷或驚厥、休克，甚至死亡。 注意及早發現和攝食，或飲用糖水等。嚴重者應立即靜脈注射50%葡萄糖。 552. 過敏反響 胰島素制劑有抗原性，可產

23、生相應抗體及過敏反響。必要時用H1 -R阻斷劑或糖皮質激素處理。輕者出現注射部位瘙癢、腫脹、紅斑，少數出現蕁麻疹、血管神經性水腫，偶見過敏性休克。3. 胰島素耐受性胰島素抵抗 病人血中胰島素含量正常或高于正常，但胰島素的生物效應明顯降低。4局部反響 皮下注射時，會發生外表發紅，久用皮下脂肪萎縮、硬結。56藥物分類：磺酰脲類藥、雙胍類藥、葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥及非磺酰脲類胰島素促分泌藥共五類。 特點：口服易吸收，作用慢而弱，只適合用于輕、中度糖尿病病人，不能完全代替胰島素。 第三節口服降血糖藥 57一、磺酰脲類藥 藥物：第一代：甲苯磺丁脲D860、氯磺丙脲；第二代：格列本脲優降糖、格列吡嗪、格列喹酮 、格列齊特 達美康 。機制：與胰島細胞膜上磺酰脲受體結合，促鈣內流。胞內游離鈣濃度增加后，觸發胞吐作用及胰島素的釋放。 58【藥理作用】 降血糖特點:1直接作用胰島細胞，刺激內源性胰島素釋放。2增強靶細胞對胰島素的敏感性，減少胰高血糖素分泌。 592. 對水排泄影響：氯磺丙脲促抗利尿激素分泌，有抗利尿作用，用于尿崩癥。甲苯磺丁脲無此作用；格列本脲有利尿作用。3. 對凝血功能的影響：第二代磺酰脲類