2017年9月17日早產兒腦損傷的藥物治療

早產兒腦損傷的藥物治療,花少棟,常見早產兒腦損傷的基本原因,常見早產兒腦損傷的類型,（2）早產兒的白質損傷與腦組織神經元和膠質細胞發育特征密切相關。腦白質損傷并非單純的白質受累，深部灰質和皮層、軸突同樣受累，是多種損傷的復合體，同時其結局也是多種損傷后發育的共同體現。,早產兒腦白質損傷稱為早產兒腦病（Encephalopathy of prematurity，EP）更合適,（1）由于早產本身就是多因素作用的結果，所以與其相伴隨的器官損傷也是多因素所致，腦白質損傷也常常合并出血性損傷，有時甚至是某些白質損傷的一種病理表現。,早產兒腦病發生基礎及其特點,胎腦發育的特點,1327 周腦體積增加，通過神經細胞、膠質細胞增殖遷移引起,少突膠質細胞充當重要角色,前三個階段均不具有完整的產生髓鞘的能力。,少突膠質細胞演變過程主要是從未髓鞘化的少突膠質細胞前體（ pre-OLs）轉化為少突膠質細胞，形成神經軸突的髓鞘。,少突膠質細胞系發育經歷四個階段,晚近的研究表明： 亞急性和慢性期腦白質損傷并沒有少突膠質細胞數量的減少，而有大量的祖細胞和前體細胞的增殖，但它們分化和成熟能力喪失，不能產生髓鞘。這可能是白質損傷后不能修復的重要原因。,影響皮層神經元的增加，膠質細胞成熟，神經纖維投射，深部神經核團的生長,早產兒出生后彌補胎兒后期腦發育和追趕生長,無完善的免疫系統,無完善的抗感染系統,糾正胎齡足月,生存環境巨變,正常腦發育偏離軌跡,軸突腫脹、斷裂,腦部發育不良：髓鞘化障礙,遠期后遺癥發生,（2）腦室周圍的深部白質，特別是視放射、聽放射、半卵圓中心和側腦室前角周圍白質易損傷。深部白質的血供在早產兒為有限的長穿枝動脈，這些區域是動脈的終末區；皮層下白質常為短穿枝動脈，它們之間缺少側枝吻合。 早產兒動脈長穿支少，側支循環少，腦白質血流量少早產兒5ml/100g.min足月兒10ml/100g.min,（1）腦室周圍白質區在早產兒中供血血管長，交通支少，為血管盲區，易發生缺血損傷；,血管解剖因素,（3）胎齡越小，腦室周圍白質的靜脈系統比動脈系統發育越完善，即胎齡越小越容易發生生發基質腦室內出血和白質損傷。 一般白質區的血流明顯低于灰質區血流。當腦血流下降時，深部的白質最易遭受缺血性的損傷。,早產兒腦病是一連續的、動態的、多時段的、多方位的病理改變：主要包括早期腦白質水腫、丘腦、腦干、大腦皮質、基底核等多個部位損傷，髓鞘化異常、神經傳導通道異常、神經纖維受損以及腦容積變小等情況，不同時期病理、影像學表現不盡相同，且早產兒腦病在出現認知、行為能力障礙、癲癇等后遺癥之前無特異臨床表現，要及時診斷早產兒腦病并處理。,MRI 序列中彌散張量成像可作為后期評價白質纖維發育的手段,早產兒腦病影像學表現：MRI診斷,Miller SP等方法（矢狀面T1WI）：輕度：局灶型點狀高信號，病灶3處，或病灶2mm中度：多灶點狀或片狀高信號，病灶3處，或病灶2mm重度：病灶范圍每側大腦半球腦室周圍白質5%,有些國家早產兒MRI檢查的指征選擇是超聲檢查異常者或胎齡小于28周；檢查MRI時間在校正胎齡40周（Term-equivalent age，TEA）。首次檢查時間最好在生后2周內完成，動態隨訪可以在校正胎齡40周或第一次檢查完成后2周左右。 腦白質損傷的分度與評分,圖4腦白質損傷分類：A、B、C分別為局灶性腦白質損傷T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分別為廣泛性腦白質損傷T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分別為彌漫性腦白質損傷T2WI、T1WI、DWI成像。,終末期的腦白質損傷MRI表現： 腦室周圍白質容積減少 腦室不規則擴張（方形化） 髓鞘發育落后和胼胝體明顯變薄,嚴重的腦白質損傷常伴有皮層發育落后（腦溝增深，腦外間隙增寬），基底節、丘腦和小腦體積減小。實際上，嚴重的早產兒缺氧缺血性腦損傷不僅累及白質，也同時累及基底節和丘腦。只不過是白質在早產兒更易發生損傷，具有選擇易損性；當重度的缺氧缺血時也可以表現深部灰質和皮層受累，體現出損傷等級性。,36周早產兒，重度產時窒息。MRI-DWI表現彌漫性白質損傷，丘腦損傷。,二、圍產期早產兒腦病危險因素,詮釋腦損傷公認：低氧缺血和感染兩大上游機制 低氧、感染可出現腦血管痙攣，也可以刺激腦血管擴張，導致腦血管自主調節功能受損，酸性代謝產物大量堆積，興奮氨基酸堆積，腦組織缺血后出現再灌注損傷，氧自由基釋放，這些因素最終導致腦損傷。,廣泛腦白質損傷與組織酸中毒的標志物乳酸水平升高有關,引起早產兒腦損傷的,神經受損的危害,神經細胞膜破壞、信息不能傳導、功能喪失,由于機械性損傷，導致出血、缺血、缺氧的損傷，它是短暫的、被動的、不可逆轉的。原發性的損傷是不能修復及改變的。,原發性損傷,繼發性損傷,由于能量代謝障礙、細胞水腫、鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性及自由基的損害等引起的損傷。它是細胞水平、分子水平調節障礙的演變過程。是可阻止及預防的。,早產兒腦白質損傷治療的循證醫學進展,1產前硫酸鎂干預,硫酸鎂的神經保護作用機制,Rouse等發表的大樣本量的雙盲隨機對照研究表明，硫酸鎂治療組和對照組的早產兒死亡和中重度腦癱的聯合發生率無統計學差異，如剔除畸形導致的死亡，單獨計算中重度腦癱的發生率，則硫酸鎂治療組明顯低于對照組(1.9%vs 3.5%，95%CI：0.320.95)。 Meta分析顯示，硫酸鎂可顯著降低早產兒腦癱發生率(RR=0.68；95%CI：0.540.87)，同時也降低了早產兒粗大運動障礙發生率(RR=0.61；95%CI：0.440.85)。,Rouse DJ，Hirtz DG，Thom E，et al. A randomized，controlledtrial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy J. NEngl J Med，2008，359(9)：895-905.,2010年加拿大婦產科醫師協會(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada，SOGC)制定的 早產防治指南提出，對孕周32周的早產孕婦預防應用硫酸鎂保護早產兒腦神經，建議產前硫酸鎂負荷量46 g，2030 min內靜脈滴入，維持量為12 g/h，直至分娩結束12 h。Crowther CA，Brown J，Mckinlay CJ，et al. Magnesium sulphatefor preventing preterm birth in threatened preterm labour J. CochraneDatabase Syst Rev，2014，8：CD001060 .,2012年美國婦產科醫師協會(American Cogress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和胎兒醫學會將產前應用硫酸鎂納入早產指南，即對胎齡48 h，可引起孕婦和胎兒骨密度異常，鈣、磷、鎂代謝異常，需要繼續研究合適的用藥劑量與療程。American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動過速等，因不良反應而終止治療者明顯增多，最小有效治療劑量需探索。 動物實驗顯示，大劑量鎂可誘導神經發育期小鼠腦細胞凋亡，大劑量鎂可能對胎兒大腦有害，尤其在胎兒神經發育期。Dribben WH，Creeley CE，Wang HH，et al. High dose magnesiumsulfate exposure induces apoptotic cell death in the developing neonatalmouse brain J. Neonatology，2009，96(1)：23-32.,硫酸鎂的不良反應,2 產后促紅細胞生成素干預,EPO 神經保護機制,早產兒應用EPO預防貧血的劑量一般是每次250500 U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產兒驚厥、出血、凝血或死亡的風險性。 但早期的動物實驗顯示，只有應用大劑量的EPO才具有明顯的神經保護作用。Kim SS，Lee KH，Sung DK，et al. Erythropoietin attenuatesbrain injury，subventricular zone expansion，and sensorimotordeficits in hypoxic-ischemic neonatal rats J. J Korean Med Sci，2008，23(3)：484-491.,EPO 用于早產兒的安全性,美國一項早產兒應用不同劑量EPO(500 U/kg、1000 U/kg和2500 U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反應。 德國的研究也證實早產兒應用大劑量EPO(3000 U/kg，共3次靜脈注射)是安全的。 提示大劑量應用EPO防治早產兒腦病是可行的。,Fauchre JC，Dame C，Vonthein R，et al. 2008. An approachto using recombinant erythropoietin for neuroprotection in verypreterm infants J. Pediatrics，122(2)：375-382.,德國的一項長期回顧性研究證實，EPO能改善極低出生體質量早產兒的神經發育，在學齡期進行的整體發育評估和心理發育測評中均顯示，EPO干預的極低體質量早產兒優于非EPO干預組，而且發現EPO對顱內出血的極低體質量早產兒具有神經保護作用，提示EPO對高危早產兒腦病有防治作用。,American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,生后48 h給予EPO(400 U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產兒糾正胎齡1822月齡時的認知功能。,Leuchter RH，Gui L，Poncet A，et al. Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age J. JAMA，2014，312(8)：817-824.,Ohls RK，Kamath-Rayne BD，Christensen RD，et al. Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin，rythropoietin，or placebo J. Pediatrics，2014，133(6)：1023-1030.,瑞典的一項以大劑量EPO(3000 U/kg，共3次)預防早產兒腦損傷RCT研究中期結果顯示，EPO治療組早產兒MRI腦白質損傷評分降低、腦室周圍白質損傷和灰質損傷減輕，提供了EPO腦保護的影像學證據。,早產兒大劑量應用EPO時應監測： 血壓、紅細胞和血紅蛋白、血粘度等,EPO促進血管增生,ROP,？,目前仍然沒有明確的結論。因此用EPO防治早產兒腦病尤其是應用大劑量EPO時要特別注意眼底的檢查,EPO可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加有用EPO導致新生兒高血壓的個案報道。,由于EPO存在潛在不良反應，因此開發無造血功能但具有明確神經保護功效的EPO衍生物制劑。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，對腦損傷具有神經保護作用，且長期大劑量應用不會引起紅細胞的增殖與分化。EPO衍生物對新生兒腦病的臨床療效正在評估中，目前尚無臨床對照研究評價EPO衍生物對新生兒腦病療效的報道。,Patel NS，Nandra KK，Thiemermann C. Bench-to-bedside review：erythropoietin and its derivatives as therapies in critical care J. Crit Care，2012，16(4)：229.,3EPO 衍生物的神經保護作用,4 果糖二磷酸鈉,5 苯巴比妥鈉,苯巴比妥鈉 5 10 mg/(kg d),大樣本的臨床研究顯示：早產兒出生后6 小時內給予苯巴比妥治療, 其IVH發生率為15.6 %;6 12 小時或12 小時給藥, IVH 發生率則分別增至32.8 %和44.9 % 預防早產兒IVH 的療效與用藥時機有密切關聯, 出生后6 小時內使用對預防早產兒IVH 的效果最佳。,GM1 主要位于細胞膜外層,GM1是唯一能通過血腦屏障、嵌入神經細胞膜的外源性神經節苷脂！,6 神經節苷脂（Gangliosides）,GM1的重要生理功能,GM1除了作為細胞膜的組成成分外，還具有重要的生理功能，包括：促進神經分化，促進突觸和軸突形成參與突觸傳遞促進腦的高級功能，如學習、記憶等活動促進神經修復,以每克組織中含有的神經節苷脂水解后產生的唾液酸來衡量各種組織中的GM1含量：,大腦灰質：3000-3500nmol大腦白質：1000-1250nmol,肝臟：50-100nmol,皮膚：30-35nmol,Rapport, M. M., 1981, in “Ganglioside in neurological and meuromuscular function, development and repair” Raven Press, New York.,GM1的分布情況,神經節苷脂存在于多種動物性食物中，如肉類、魚、雞蛋和奶類，一些植物性食物，例如大豆也含有神經節苷脂。其中，乳汁是嬰幼兒神經節苷脂的最佳來源。乳汁中的神經節苷脂存在于乳脂肪球膜上。,出生后至2 歲大腦仍然處于軸突生長、突觸及髓鞘形成的高峰時期，而這個時期神經節苷脂的來源主要是母乳或者配方奶粉。WANG 等研究了25 名死嬰大腦中神經節苷脂的含量，其中母乳喂養兒大腦中神經節苷脂及糖蛋白結合的唾液酸要顯著高于配方粉喂養兒( 32% vs 22%，P 0. 05) ，提示前者中樞神經系統的發育可能更優于后者。很多研究也證實母乳喂養兒的認知功能要高于配方粉喂養兒，并且這種優勢可持續到8 18 歲。,藥理機制,神經節苷脂藥代動力學,給藥2h后可通過血腦屏障，4-8h后減半,嵌入細胞膜改善膜功能,藥物清除緩慢，主要通過腎臟排泄,降低MPO（髓過氧化物酶）活性,GM1有效對抗自由基氧化,提高SOD（超氧岐化酶）活性,GM1調控細胞凋亡基因,神經節苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C誘導的CNS細胞損傷,GM1有效拮抗神經毒性,GM1特異性減輕腦水腫：通過恢復細胞膜上Na+-K+-ATP 酶活性， 減少細胞內水分，從而減輕細胞毒性水腫,維持中樞神經細胞膜上酶的活性,防止細胞內Ca2+積聚、糾正離子失衡,GM1保護中樞神經細胞,GM1促進神經細胞再生,GM1提升內源性神經營養因子活性顯著增加再生神經傳導速度,（動物實驗）,增強內源性的神經生長因子促進神經芽再生軸突生長，,恢復受損細胞膜離子泵功能,受體濫用依賴拮抗作用,減輕自由基的損害,遏制細胞凋亡,加強神經重構，恢復神經功能,促進神經細胞生長,保護中樞神經細胞,拮抗EAAs神經毒性,對抗自由基氧化,調控細胞凋亡基因,GM1,GM1的病變修復機理,GM1治療腦、脊髓損傷患者的專家共識（2010年）,中國急性缺血性腦卒中診治指南2014,中國2型糖尿病防治指南（2013版）,GM1相關推薦,神經節苷脂的權威推薦,中國顱腦創傷臨床救治指南（第2版）,單唾液酸四己糖神經節苷脂不良反應,過敏性皮疹，以及寒戰、發熱、嘔吐、胸悶、心悸、頭昏、四肢厥冷、意識淡漠等等癥狀。,神經節苷脂類具有促進神經修復的作用，其能引發格林- 巴利綜合征已被注意。匡培根 指出，在14 000 例使用神經節苷脂類治療的患者中，至少20 例出現神經系統疾病，如側索硬化癥或格林- 巴利綜合征。 意大利衛生當局 對神經節苷脂類的臨床應用一直嚴加監督，只允許此藥用于治療糖尿病性神經病變和神經干損傷，禁止用于各種自身免疫性疾病。 Landi等 報道了244 例神經節苷脂治療后發生的格林- 巴利綜合征，并估計應用神經節苷脂組導致格林- 巴利綜合征的危險性比不用該藥組增加近200 倍。 報道 稱應用牛苷脂類，可發生急性運動性多發性神經病，發現病人血中抗神經節苷脂抗體水平較高。,注射用鼠神經生長因子（nerve growth factor ,NFG）是一種由2條118個氨基酸肽鏈組成生物活性蛋白，是中樞及外周神經系統分化、發育及維持功能所必需的一種類神經營養因子。NGF能直接并且全面的修復受損神經細胞，保護神經元存活，促軸突定向再生促髓鞘生成，促進有效連接恢復感覺、運動、認知功能。,7 注射用鼠神經生長因子,胚胎時期，腦內含量較多且分布較廣泛。在腦內，海馬處含量最多，余含量依次為大腦皮質、嗅球、基本前腦、小腦紋狀體等，可作用于多種神經元。出生后含量逐漸下降，分布區域較前減少，成年時維持的水平相對較低。,早期生后給予神經生長因子，用.生理鹽水稀釋，大腿外側中處交替肌內注射，支（次），為個療程。 外源性神經生長因子作為一種大分子物質，不能透過血腦屏障，但研究發現，新生動物血腦屏障發育尚不完善，可透過血腦屏障。,神經生長因子,8 胞二磷膽堿,偶可引起頭痛、頭暈、痙攣、惡心、嘔吐、厭食、發熱及一過性低血壓等,美國國立衛生研究院（）關于吸入治療早產兒腦病的共識指出，吸入治療對早產兒的存活及神經發育結局無益。,NO 在多條信號通路中起重要作用，可直接作用于腦細胞或神經發育成熟過程，發揮其神經保護作用。Mestan等將不同程度圍生期腦損傷早產兒，隨機分為NO 組（采取NO吸入治療）和對照組（采用安慰劑治療），隨訪至歲時進行神經行為學評價，結果顯示，NO組患兒的Bayley評分明顯高于對照組，病死率和認知障礙發生率均較對照組低。,Cole FS,Alleyne C, Barks JD,et al.NIH Consens State Sci Statements. NIH consensus development conference: Inhaled nitric oxide therapy for premature infants. 2010 Oct 29;27(5):1-34.,9 一氧化氮（nitric oxide，）吸入治療,發生腦缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期線粒體受損，激活凋亡誘導因子進而導致晚期凋亡，因此運用自由基清除劑可能對大腦具有一定保護作用。,10 自由基清除劑,Follett等的動物實驗證明，谷氨酸受體拮抗劑喹喔啉-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)q