吲哚3丙酸在圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙中的保護(hù)作用研究進(jìn)展2025

吲哚-3-丙酸在圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙中的保護(hù)作用研究進(jìn)展2025圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperativeneurocognitivedisorder,PND)癥狀持續(xù)的長(zhǎng)短將其劃分術(shù)后譫妄(postoperativedelirium,POD)、來(lái)越多的研究表明，腸道微生物菌群及其代謝產(chǎn)物與認(rèn)知功能關(guān)系密切， (如短鏈脂肪酸、三甲氧化銨、膽汁酸、色氨酸代謝產(chǎn)物等)已經(jīng)被證實(shí)在多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。其中本文綜述了目前有關(guān)IPA在PND中的保護(hù)作用及其可能機(jī)制的研究現(xiàn)狀，并總結(jié)了可能影響體內(nèi)IPA水平的因素，旨在為PND的防治提供新的干預(yù)策略。色氨酸有3條代謝途徑，包括犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑和吲哚途徑。能受損為特征。Zhou等使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜的高通量代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)骨科手術(shù)患者基線血漿IPA水平與POD的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)，并通過(guò)臨床前小鼠模型驗(yàn)證了IPA在POD發(fā)生、發(fā)展中的相關(guān)性，其研究發(fā)現(xiàn)IPA的缺乏促進(jìn)POD樣行為，而外源性給予IPA可阻止POD樣行為。在手護(hù)作用，如在一項(xiàng)臨床研究中，IPA被確定為阿爾茨海默病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。Wang等的研究也發(fā)現(xiàn)IPA通過(guò)微生物-IPA-腦軸介導(dǎo)了宮內(nèi)生長(zhǎng)受項(xiàng)動(dòng)物研究提示，16p11.2相關(guān)基因缺失的小鼠表現(xiàn)出社交缺陷和認(rèn)知記憶障礙，而外源性給予IPA可通過(guò)提高海馬體胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1的磷酸化水平逆轉(zhuǎn)這一改變。另一項(xiàng)研究則通過(guò)梭療法提高了內(nèi)源性IPA水平，并改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知障礙和智力缺陷。以上研究表明IPA是微生物-腸-腦軸雙向交流中的重要介質(zhì)，能有益于防治PND。2IPA在PND中保護(hù)作用的可能機(jī)制2.1IPA的屏障維持作用腸道屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免研究顯示，認(rèn)知障礙的患者存在顯著的腸道屏功能障礙的老年小鼠表現(xiàn)出腸道屏障破壞，閉鎖小帶蛋白1(zonulaoccludens-1,ZO-1)表達(dá)明顯減少，而IPA處理后的老齡小鼠術(shù)后結(jié)腸緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin顯著上調(diào)，并且明顯改善了認(rèn)知功能，說(shuō)明IPA減輕PND的作用可能是通過(guò)促進(jìn)腸道屏障恢復(fù)而實(shí)現(xiàn)。Li等探索了IPA影響腸道屏障功能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)IPA通過(guò)增加黏蛋白2、黏蛋白4以及杯狀細(xì)胞分泌產(chǎn)物增強(qiáng)了腸道黏液屏障，同時(shí)通過(guò)增加緊密連接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1提高了腸道屏障的完整性以密連接蛋白的表達(dá)，從而維持腸道上皮細(xì)胞的平衡。此外，IPA給藥誘導(dǎo)了白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10受體1在腸上皮細(xì)胞上的表達(dá)并改其可能通過(guò)改善腸道屏障從而有助于減輕PND。2.2IPA的免疫調(diào)節(jié)作用的放大。輔助性T細(xì)胞(Thelpercell,Th)1和Th17產(chǎn)生促炎性細(xì)胞Treg)則可以產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10,二者比例失調(diào)會(huì)導(dǎo)致促炎后的老年大鼠PND模型中，麻醉/手術(shù)導(dǎo)致腸道菌群失衡，誘發(fā)了Th17活化，上調(diào)海馬中IL-17、IL-17受體水平和炎癥因子產(chǎn)生，從而誘發(fā)神障礙，而輸注年輕小鼠的Treg可部分恢復(fù)老年小鼠血腦屏障的結(jié)構(gòu)，并減輕其術(shù)后認(rèn)知障礙。以上證據(jù)都表明免疫失調(diào)參與了PND的發(fā)生、發(fā)濃度，降低Th17濃度。芳烴受體(arylhydrocarbonreceptor,AhR)胞分化。在小鼠葡聚糖硫酸鈉鹽誘導(dǎo)結(jié)腸炎衍生物吲哚-3-乙酸(indole-3-aceticacid,IAA)和IPA介導(dǎo)的AhR激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，從而調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)。此外，間歇坐骨神經(jīng)擠壓后軸突再生作用的研究顯示，2.3IPA的抗炎與抗氧化應(yīng)激作用研究發(fā)現(xiàn)，IPA具有抗炎及抗氧化應(yīng)激作用，在多種炎癥相關(guān)疾病(如結(jié)IPA能減輕實(shí)驗(yàn)性膿毒癥小鼠焦慮和空間記憶障礙，并且這一神經(jīng)保護(hù)作用可能與IPA的抗炎特性相關(guān)。Zhuang等發(fā)現(xiàn)，IPA通過(guò)激活A(yù)hR抑制核因子-kB信號(hào)通路，從而逆轉(zhuǎn)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞骨關(guān)節(jié)炎。星形發(fā)展。體外研究發(fā)現(xiàn)，IPA預(yù)處理可防止脂多糖誘導(dǎo)的原代人星形膠質(zhì)細(xì)糖誘導(dǎo)24h后升高，提示IPA對(duì)原代人星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛在抗炎活性。另一項(xiàng)研究顯示，飲食補(bǔ)充IPA或吲哚甲醛通過(guò)AhR降低了星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子C-C基序配體2和一氧化氮合酶2的表達(dá)，限制中樞神經(jīng)M1激活可產(chǎn)生促炎性趨化因子和促炎性細(xì)胞因子，用IPA進(jìn)行體外類(IAA和IPA的混合物)處理后的阿爾茨海默病模型小鼠，表現(xiàn)出腸道AhR-核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3炎癥小體通路抑制阿爾茨海默病模型小鼠的神經(jīng)質(zhì)細(xì)胞的活化，降低了炎癥細(xì)胞因子的水平。Toll受體4被認(rèn)為是PND發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，在體外實(shí)驗(yàn)中，IPA可通過(guò)調(diào)節(jié)Toll受體4/核還有文獻(xiàn)報(bào)道IPA具有化學(xué)伴侶活性，可抑制帕金森病模型中變性蛋白質(zhì)的聚集和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，值得注意的是，IPA2.4IPA的神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)再生作用海馬在學(xué)習(xí)和記憶中起著關(guān)鍵作用，海馬中間神receptorgammacoactivator-1a,PGC-1a)是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子，與神經(jīng)元功能密切相關(guān)。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，給予IPA可增加海馬中間神經(jīng)元PGC-1a的表達(dá)，而PGC-1a過(guò)表達(dá)可減輕腸道微生物群紊亂導(dǎo)致的POD,提示IPA減緩POD發(fā)展的機(jī)制可能與增加PGC-1a高的IPA水平與血清腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平呈正相關(guān)，并在之后的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)IPA通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，有益于促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子)。3影響體內(nèi)IPA水平的因素IPA作為來(lái)源于腸道微生物菌群的色氨酸代謝產(chǎn)物，其體內(nèi)水平一方面依賴于腸道微生物菌群的構(gòu)成，另一方面也依賴于神經(jīng)擠壓小鼠模型中，萬(wàn)古霉素治療可消耗革IPA的細(xì)菌，并與IPA的顯著降低一致。相反，給予益生菌膠囊處理后的健康老年人體內(nèi)IPA水平增加，并與腸道細(xì)菌譜顯著相關(guān)。這些研究都表明體內(nèi)IPA水平依賴于腸道微生物菌群的存在與組成。門(mén)豐度，從而有益于色氨酸吲哚途徑的IAA、吲哚-IPA的產(chǎn)生，高纖維飲食對(duì)IPA水平的正向影響也在另一項(xiàng)臨床研究中得手術(shù)病種、手術(shù)方式、禁食方式、麻醉方法及討了短期(2周)和長(zhǎng)期(20周)間歇性禁食對(duì)腸道微生物菌群組成的影量，而長(zhǎng)期間歇性禁食則會(huì)降低阿克曼菌數(shù)量4總結(jié)與展望的快速發(fā)展，靶向腸道微生物菌群及其代謝產(chǎn)物有望要策略。IPA多靶點(diǎn)的作用方式對(duì)PND復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制網(wǎng)絡(luò)可能有較好在的天然優(yōu)勢(shì)，具有更好的生物相容性和更高的化學(xué)合成藥物，可能更容易在體內(nèi)代謝，并PND的早期診斷和臨床治療提供新思路和新選擇，從而改善PND患者的近年來(lái)，一些研究也探索了IPA在PND中的保護(hù)作用及其作用機(jī)制，表明IPA是防治PND的一個(gè)新穎而有前景的靶點(diǎn)，但關(guān)于IPA的臨床應(yīng)用還有許多問(wèn)題需要探索。首先，目前關(guān)于IPA與PND聯(lián)系的探索還比較少，并且大多研究是基于體外研究和動(dòng)物研究，在臨床環(huán)境下IPA防治藥時(shí)間也是一個(gè)關(guān)