酰化反應課件

關于酰化反應概述

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入酰基的反應第2頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2分類：根據接受酰基原子的不同可分為：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意義：藥物本身有酰基前藥原理合成手段

第3頁,共116頁，2024年2月25日，星期天常用的酰化試劑第4頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第一節酰化反應機理一、電子反應機理1.親電反應機理1）單分子歷程-酰鹵、酸酐第5頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2）雙分子歷程酰化速率與酰化劑和被酰化物濃度均有關系，為動力學二級反應。第6頁,共116頁，2024年2月25日，星期天3）酰化劑的強弱順序Z的電負性越大，離去能力越強，其酰化能力越強。判斷方法為：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越強，離去能力越強第7頁,共116頁，2024年2月25日，星期天4）被酰化物的活性親核能力越強，越容易酰化，可以根據被酰化物R-YH堿性來衡量RNH2>ROH>RHR的影響：在O，N酰化中，R=Ar時，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影響：立體位阻大，酰化困難第8頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2.親核反應機理極性反轉-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反應機理產物復雜，應用有限第9頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第二節氧原子的酰化反應

是一類形成羧酸酯的反應是羧酸的酯化反應是羧酸衍生物的醇解反應第10頁,共116頁，2024年2月25日，星期天一、醇的氧酰化1)羧酸為酰化劑

提高收率:

加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。第11頁,共116頁，2024年2月25日，星期天酯化反應的機理*1加成－消除機理雙分子反應一步活化能較高質子轉移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機制進行反應，是酰氧鍵斷裂第12頁,共116頁，2024年2月25日，星期天*3oROH按此反應機理進行酯化。*由于R3C+易與堿性較強的水結合，不易與羧酸結合，故逆向反應比正向反應易進行。所以3oROH的酯化反應產率很低。*2碳正離子機理屬于SN1機理該反應機理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1機理進行反應，是烷氧鍵斷裂+(CH3)3COH+H2O第13頁,共116頁，2024年2月25日，星期天僅有少量空阻大的羧酸按此反應機理進行*3酰基正離子機理H2SO4(濃)-H+屬于SN1機理78%CH3OH第14頁,共116頁，2024年2月25日，星期天醇的結構對酰化反應的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉（3）影響因素①醇結構影響第15頁,共116頁，2024年2月25日，星期天電子效應的影響羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低第16頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②羧酸的結構R帶吸電子基團-利于進行反應；R帶給電子不利于反應R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導效應外，還有共軛效應，使酸性增強第17頁,共116頁，2024年2月25日，星期天③催化劑i提高羧酸反應活性(a)質子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)第18頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例第19頁,共116頁，2024年2月25日，星期天(c)DCC二環己基碳二亞胺第20頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例：

第22頁,共116頁，2024年2月25日，星期天ii用來提高醇的反應活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制備羧酸酯）第23頁,共116頁，2024年2月25日，星期天Mitsunobureaction.

第24頁,共116頁，2024年2月25日，星期天Mechanism第25頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點①伯醇酯的制備第27頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②仲醇酯的制備薄荷醇第28頁,共116頁，2024年2月25日，星期天③叔醇酯的制備第29頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2.羧酸酯為酰化劑(1)反應通式R2、R1要求？第30頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理①酸催化機理：-增強羧酸酯的活性第31頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②堿催化機理增強醇的活性第32頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素羧酸酯結構的影響如a位有吸電子基團，將增強其活性短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強，酯的酰化能力越強第33頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例：局麻藥丁卡因第34頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）

第35頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成第36頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②活性酯的應用i羧酸硫醇酯

第37頁,共116頁，2024年2月25日，星期天ii羧酸吡啶酯第38頁,共116頁，2024年2月25日，星期天iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB

第39頁,共116頁，2024年2月25日，星期天iv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）第40頁,共116頁，2024年2月25日，星期天V苯并三唑酯第41頁,共116頁，2024年2月25日，星期天3酸酐為酰化劑（1）反應通式第42頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理①H+

催化②Lewis酸催化

第43頁,共116頁，2024年2月25日，星期天③堿催化:無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機堿：吡啶，Et3N第44頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素催化劑的影響三氟甲磺酸鹽催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶類更有效第45頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時制備）第46頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共116頁，2024年2月25日，星期天ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化第48頁,共116頁，2024年2月25日，星期天iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA第49頁,共116頁，2024年2月25日，星期天其它混合酸酐

第50頁,共116頁，2024年2月25日，星期天4.酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)(2)反應機理Lewis酸催化

第51頁,共116頁，2024年2月25日，星期天堿催化第52頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例

第53頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點①選擇性酰化有機錫體系實現選擇性酰化非1,2-二醇的酰化第54頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②叔醇的酰化加入Ag+、Li+鹽，提高收率第55頁,共116頁，2024年2月25日，星期天5酰胺為酰化劑(活性酰胺)

第56頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（3）應用特點①酰基咪唑為酰化劑

第57頁,共116頁，2024年2月25日，星期天②PTT為酰化劑適用于對酸、堿均不穩定醇的酰化反應在中性條件下進行第58頁,共116頁，2024年2月25日，星期天羧酸需要活化10為活性中間體一個五元雜環用來活化例第59頁,共116頁，2024年2月25日，星期天活化試劑為CDI優點：酸的活化、酰化、硝基還原可在同一溶劑中進行-EtOAc第60頁,共116頁，2024年2月25日，星期天MechanismN上無孤對電子參與共振，鍵更易斷裂N-H的化學位移第61頁,共116頁，2024年2月25日，星期天6.乙烯酮為酰化劑(乙酰化)對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法第62頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第63頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

二酚的氧酰化用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯第65頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

第66頁,共116頁，2024年2月25日，星期天酸酐為酰化劑例

第67頁,共116頁，2024年2月25日，星期天選擇性酰化例第68頁,共116頁，2024年2月25日，星期天相轉移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質，選擇性酰化：第69頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第三節氮原子上的酰化反應

比羧酸的反應更容易，應用更廣一、脂肪氨-N酰化第70頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第71頁,共116頁，2024年2月25日，星期天1.羧酸為酰化劑

（1）DCC為催化劑（2）活性磷酸酯為催化劑第72頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2羧酸酯為酰化劑例第73頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例第74頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

3酸酐為酰化劑第75頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第76頁,共116頁，2024年2月25日，星期天如用環狀酸酐酰化時，在低溫下常生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺第77頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

4酰氯為酰化劑第78頁,共116頁，2024年2月25日，星期天二、芳胺N-酰化第79頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

第80頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

第四節碳原子上的酰化反應

一、芳烴的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(1)反應通式第81頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理第82頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第83頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素①酰化劑的影響I.酰化劑的影響I>Br>Cl>F)第84頁,共116頁，2024年2月25日，星期天ii酰化劑結構的影響

第85頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第86頁,共116頁，2024年2月25日，星期天用酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環和得芳酮衍生物第87頁,共116頁，2024年2月25日，星期天iii被酰化物的影響iiii溶劑的影響最好選用CCl4,CS2惰性溶劑.第88頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2.Hoesch反應酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第89頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（2）機理Hoesch-芳酮與Gattermann-芳醛類似，第90頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素：要求電子云密度高，即苯環上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）第91頁,共116頁，2024年2月25日，星期天最終產物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）3.Gattermann反應(Hoesch反應的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發生的芳環氫被甲酰基取代的反應。

第92頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第93頁,共116頁，2024年2月25日，星期天Gattermann-Kochformylation第94頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第95頁,共116頁，2024年2月25日，星期天4Vilsmelier-haack反應用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳環甲酰化的反應第96頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第97頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

反應機理

Vilsmeier-Haackformylation

第98頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第99頁,共116頁，2024年2月25日，星期天例第100頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第101頁,共116頁，2024年2月25日，星期天5Reim