自主神經系統藥理概論

第五章 自主神經系統藥理概論,同濟醫學院藥理學系,一 植物性神經的主要生理功能： 植物性神經系統的主要功能是：調節心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內消化腺）的活動。,交感神經,副交感神經,傳出神經系統: 將神經沖動由神經中樞傳向外周的神經系統，植物性神經有節前纖維和節后纖維之分。,自主神經系統,運動神經系統,神經元本身的興奮是通過細胞膜電興奮傳遞的。 神經-神經、神經-肌肉之間呢？ 神經元的軸突末梢僅與其他神經元的胞體或突起相接觸，形成突觸.,沖動是怎樣自主神經系統進行傳遞的呢？,第一節 傳出神經系統的遞質、受體和分類,突觸：節前神經末梢與下一級神經元的接頭或者神經 末梢與效應器的 接頭，均稱為“突觸”。,證明迷走神經興奮時釋放遞質的雙蛙心灌流實驗,遞質(transmitter):當神經沖動到達末梢時,從末梢釋放的一種化學傳遞物稱為遞質.遞質傳遞神經的沖動和信號,與受體結合產生效應。,介導自主神經系統沖動傳導的化學遞質主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。,一、自主神經遞質,酪氨酸,酪氨酸,TH,多巴,DD,多巴胺,去甲腎上腺素的生物合成與釋放,去甲腎上腺素,TH: 酪氨酸羥化酶,DD:多巴胺脫羧酶,DH: 多巴胺- 羥化酶,貯存:與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合存于囊泡釋放:胞裂外排消除: a 主要方式:再攝取-攝取1 神經系統 (75-95%) 攝取2 非神經系統 進入血液循環 b 次要方式: 酶滅活 末梢胞漿內線粒體膜MAO 其他組織內MAO、COMT,AcCoA +草酰乙酸,枸櫞酸,ChAc,AcCoA,膽堿,輔酶A,輔酶A,ATP,線粒體,乙酰膽堿的合成與釋放,乙酰膽堿,AchE,ChAc,ChAc,ChAc,貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡釋放：胞裂外排，“量子釋放”。消除：膽堿酯酶水解失活,二、自主神經按遞質的分類,膽堿能神經,去甲腎上腺素能神經,副交感神經的節前、節后纖維,交感神經的節前纖維,運動神經,支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經,絕大部分交感神經的節后纖維,其他非經典的傳出神經纖維,多巴胺能神經(腎、腸系膜血管),嘌呤能神經(胃腸道、泌尿生殖道等),肽能神經(胃腸道中),膽堿受體按照對藥物的敏感性常常分為：1）毒蕈堿型膽堿受體（M受體） 對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。 分型：按藥理學分型分為M1、M2、M3和M4四種亞型。 按分子生物學可分為m1、m2、m3 、m4和m5 部位 ：副交感神經節后纖維支配的效應器細胞膜。,三、自主神經系統受體,M受體屬于G 蛋白偶聯家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內三袢，膜外三袢。,2）煙堿型膽堿受體（N受體） 定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。有N1、N2兩種亞型。 部位：神經節細胞（Nn亞型） 骨骼肌細胞（Nm 亞型）,Nm （ N2）受體結構圖,依據功能及分子結構、受體的分布等，AR分為:,二、腎上腺素受體（AR)及分子結構：,腎上腺素受體(AR),受體,受體,2: 主要分布于突觸前膜,2: 主要分布于骨骼肌血管、冠狀 動脈、支氣管、胃腸道,1: 主要分布于皮膚粘膜血管，腺體，,1：主要分布于心臟,內臟血管, 瞳孔開大肌,第一信使(激動劑、激素、神經遞質、Ca2+ 等）,G蛋白活化或離子通道,效應器（Ca2+,K + 離子通道、AC、GC、PLC）,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 應,第二節、自主神經系統效應的信號轉導,受體-反應耦聯 1、 受體-反應耦聯定義（或稱級聯反應） 神經遞質或激動藥與受體結合后，觸發一系列生化過程，生物信息通過逐級放大，產生生物效應，這個過程稱為“受體-反應耦聯”、或稱“級聯反應”。,2 、常見的離子通道耦聯、受體-反應耦聯 （1）受體操縱的Ca2+通道 遞質與受體結合 Ca2+通道開放，細胞外Ca2+內流 細胞內 Ca2+濃度 生物效應N受體屬于此種配體門控離子通道受體。 （2）受體與G蛋白藕聯 (兩種方式),A：耦聯腺苷酸環化酶：,B：耦聯磷酯酶C：,遞質刺激受體激動,激活膜內G蛋白,激活磷酯酶C,二磷酸脂酰肌醇,三磷酸肌醇（IP3）+二酰基甘油（DAG）,細胞內儲存的Ca2釋放,細胞內Ca2濃度升高， 產生生物效應,激活PKC或PLD,靶蛋白磷酸化,(1) M受體,m1，m3，m5受體興奮： 通過Gq蛋白作用于磷酸肌醇系統，激活PLC 通過Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開放，膜超極化 竇房結興奮性HRm2，m4受體興奮： 通過Go/Gi蛋白抑制腺苷酸環化酶（AC）cAMP 心肌收縮力,平滑肌收縮,腺體分泌,去甲腎上腺素受體1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯，通過Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產生作用。2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯 通過Gi抑制腺苷酸環化酶，使cAMP減少而產生作用。,1受體與(Gs) 偶聯，激活AC，激活L-型 Ca2+通道。 2受體與(Gs) 偶聯2受體，通過Gs激活激活AC，使cAMP增加，激活依賴cAMP的蛋白酶，是肌輕鏈激酶、Na+/K+轉運系統磷酸化等磷酸化。,第三節、傳出神經系統的生理功能,第四節、傳出神經系統藥物的基本作用及分類,（一）基本作用1.直接作用于受體：激動藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合，產生的效應與神經末梢釋放遞質的效應相似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結合后不產生或較少產生擬似遞質的作用，并妨礙遞質與受體結合，從而產生遞質相反的作用。,2.影響遞質（1）影響遞質合成： 甲酪氨酸、卡比多巴等（2）影響遞質轉運和貯存 利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影響遞質釋放 促進遞質釋放如麻黃堿，間羥胺等。 抑制遞質釋放如可樂定，碳酸鋰等。,（4）影響遞質的轉化： AchE抑制藥：新斯的明，有機磷酸酯類等。（5）影響遞質的再攝取： 三環類抗抑郁藥丙米嗪。（6）影響遞質的代謝： 苯乙肼等影響MAO活性。,分類 擬似藥 拮抗藥1、膽堿受體激動藥 1、 膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動藥 :卡巴膽堿 (1) M受體阻斷藥(2)M受體激動藥:毛果蕓香堿 非選性M受體阻斷藥:阿托品(3) N受體激動藥:煙堿 M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明 M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動藥 2、AchE復活藥:解磷定受體激動藥 3、腎上腺受體阻斷藥 1 2 受體激動藥:去甲腎上腺素 1受體激動藥:去氧腎上腺素, 2 受體激動藥:可樂定 (1) 受體阻斷藥 (2) 、受體激動藥:腎上腺素 1 2 受體阻斷藥: 酚妥拉(3) 受體激動藥